Dei 324 a bordo, si contano 72 sopravvissuti iniziali (71 persone e un cane, Vincent, interpretato dai labrador Madison e Pono) sparsi per le 3 sezioni in cui si è spaccato l’aereo. La stagione d’apertura contava nel cast 14 ruoli principali, che hanno fatto di Lost il secondo cast più grande per una serie americana, secondo solo a Desperate Housewives. Un cast più esteso ha reso senz'altro la pro
duzione della serie più costosa, ma gli autori hanno potuto beneficiare di una maggiore flessibilità narrativa. Secondo il produttore esecutivo Bryan Burk: "Puoi avere più interazioni tra personaggi e creare più storie e più triangoli amorosi."[18]
Come già detto, la prima stagione ha avuto 14 ruoli principali da protagonista: il chirurgo Jack Shephard (Matthew Fox), la fuggitiva Kate Austen (Evangeline Lilly), il truffatore James "Sawyer" Ford (Josh Holloway), l’ex-guardia repubblicana irachena Sayid Jarrah (Naveen Andrews), il misterioso John Locke (Terry O'Quinn), lo sfortunato vincitore della lotteria Hugo “Hurley” Reyes (Jorge Garcia), la rock star Charlie Pace (Dominic Monaghan), ex-militante insieme al fratello Liam nel gruppo dei DriveShaft, la ragazza madre australiana Claire Littleton (Emilie de Ravin), i coniugi sudcoreani Sun-Hwa Kwon e Jin-Soo Kwon (Yunjin Kim e Daniel Dae Kim), Michael Dawson e il figlio Walt Lloyd (Harold Perrineau Jr. e Malcolm David Kelley), l’ex-insegnante di danza Shannon Rutherford (Maggie Grace) e l’imprenditore e fratellastro di Shannon Boone Carlyle (Ian Somerhalder). Nella seconda stagione vengono introdotti nuovi personaggi nel cast principale, facenti parte della seconda sezione dell'aereo presentata, quella di coda: il prete nigeriano Mr. Eko (Adewale Akinnuoye-Agbaje), l'ex-poliziotta Ana Lucia Cortez (Michelle Rodriguez) e Libby Smith (Cynthia Watros). Nella terza stagione vengono confermati come principali alcuni personaggi secondari già introdotti nella seconda stagione e nello stesso tempo entrano a far parte del cast principale personaggi del tutto nuovi. Fanno parte del primo gruppo l'ex-soldato scozzese Desmond Hume (Henry Ian Cusick) e il capo degli Altri Ben Linus (Michael Emerson), anche conosciuto come Henry Gale nella seconda stagione. Completamente nuovi sono invece la dottoressa Juliet Burke (Elizabeth Mitchell), e la coppia (di scarso successo tra i fan della serie) formata da Nikki Fernandez e dal fidanzato Paulo (Kiele Sanchez e Rodrigo Santoro). Nella quarta stagione vengono introdotti altri tre personaggi principali, facenti parte dell'equipaggio del cargo Kahana. Si tratta del fisico Daniel Faraday (Jeremy Davies), dell'antropologa Charlotte Lewis (Rebecca Mader) e del sensitivo Miles Straume (Ken Leung). Nella sesta ed ultima stagione della serie entra a far parte del cast principale anche il misterioso Richard Alpert (Nestor Carbonell)[19], personaggio già ricorrente nelle precedenti stagioni. Vengono inoltre "promossi" nel cast principale Frank Lapidus (Jeff Fahey) e Ilana Verdansky (Zuleikha Robinson), nel cast secondario a partire rispettivamente dalla quarta e dalla quinta stagione. Numerosi sono poi i personaggi secondari che si sono succeduti nel corso delle cinque stagioni andate in onda finora. Fra i più importanti citiamo la scienziata francese Danielle Rousseau (Mira Furlan) e la figlia Alex (Tania Raymonde) e la coppia di sopravvissuti formata da Rose Henderson e Bernard Nadler (L. Per l'episodio finale diversi personaggi considerati secondari vengono accreditati come regular.
