13/02/2023
"HABLEMOS UN POCO DE LA SALUD DEL BOXER"
EN ESTA OPORTUNIDAD
MIELOPATIA DEGENERATIVA
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La Mielopatía Degenerativa canina (MD) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a perros de mediana y avanzada edad, diagnosticada inicialmente en el Pastor Alemán, pero que afecta muchas otras razas. En los últimos tiempos podemos ver muchos de nuestros amados Boxers afectados con MD.
Lo que observaremos es un desorden medular en los perros adultos, de inicio insidioso y curso lentamente progresivo. Muchos estudios consideraron diversas etiologías posibles de MD sin poder esclarecer sus causas. Investigaciones recientes identificaron como causa probable una mutación del gen SOD1 que codifica la Superóxido Dismutasa 1.
La MD fue descripta por primera vez por Avril en 1973, quien la caracterizó como un síndrome de ataxia progresiva de los miembros pelvianos con debilidad asimétrica, afectando más comúnmente a perros Pastor Alemán adultos y viejos.
Un gran número de estudios han considerado la posible etiología de MD, sin poder esclarecer las causas subyacentes de esta enfermedad. Sin embargo, el reciente descubrimiento de una mutación en el gen SOD1 ha provocado un punto de inflexión. Antes de la identificación de la alteración genética que resulta en la mutación de la proteína SOD1 y la consecuente alteración de su función, MD había sido asociada con numerosas etiologías incluyendo deficiencias nutricionales y defectos autoinmunes
La sospecha de MD se establece ante un cuadro de ataxia propioceptiva general de los miembros pelvianos, de inicio insidioso, carácter progresivo y frecuentemente asimétrico. Estas características, que han sido los pilares del diagnóstico clínico. Los signos predominantes en estas primeras comunicaciones eran sugerentes de una lesión con neural con localización ente las vértebras torácicas y lumbares (T3-L3). Con la progresión de la enfermedad, en su forma crónica se observa paraplejía con eventual compromiso de los miembros torácicos. El curso de la enfermedad puede variar desde el inicio de los signos clínicos, progresando a una paraparesia no ambulatoria entre los 6 y los 9 meses de curso de la enfermedad.
En la etapa temprana la propiocepción consciente está afectada de forma uni o bilateral, dependiendo de la severidad de la enfermedad. El examen de los reflejos espinales sugiere enfermedad de MNS, con el reflejo patelar normal o exagerado. En la mayoría de los perros afectados el reflejo flexor suele ser normal, o mostrar simultáneamente reflejo extensor cruzado (signo de MNS). La función urinaria e intestinal suelen estar preservadas. La progresión de la enfermedad no es una constante, y en unos pocos perros los signos clínicos pueden estabilizarse después de la fase aguda. Sin embargo, la mayoría progresa a paraparesia no ambulatoria y, especialmente los perros de razas grandes, suelen ser eutanasiados
En la etapa tardía los signos clínicos cambian y el examen neurológico sugiere una lesión de Motoneurona Inferior (MNI), con frecuente compromiso ascendente que involucra también a los miembros. La paraparesia se hace más simétrica y evoluciona a tetraplejía fláccida, con atrofia muscular neurogénica e hiporreflexia, que se desarrollan entre los 9 y los 18 meses desde el inicio de la enfermedad. El compromiso de los miembros torácicos se verifica entre los 14 y los 24 meses desde la aparición de los primeros signos. La severa y extensa atrofia de los músculos apendiculares que se observa en esta etapa se ha atribuido al desuso, aunque la flaccidez en los perros con enfermedad crónica sugiere fuertemente que la atrofia es por denervación. Si el perro no es eutanasiado, también pueden presentarse signos de tronco encefálico, tales como dificultad para tragar e incapacidad de ladrar, que suelen aparecer entre los 24 y los 36 meses de comenzada la enfermedad. La alteración de los esfínteres no es un signo clínico habitual, aun en el estadio final asociado a paraplejía. Sin embargo, en algunos individuos se ha comunicado la presencia de incontinencia urinaria y f***l, lo que se ha asociado a lesiones en el cordón dorsal de las regiones toracolumbar y lumbosacra de la médula espinal que comprometen las vías sensoriales de distensión colorrectales y vesicales
Diagnosticar la enfermedad es un verdadero desafío debido a que el espectro de signos clínicos que presenta es común a muchas enfermedades, y a la ausencia de una prueba complementaria específica. Un diagnóstico ante mortem adecuado se basa en la reseña y en el reconocimiento del inicio y del patrón de progresión de los signos clínicos, acompañado del cumplimiento de una serie de etapas diagnósticas para excluir otras patologías. Las técnicas complementarias más utilizadas incluyen el análisis de LCR, las pruebas electrodiagnósticas y los métodos por imágenes. A menudo, el diagnóstico presuntivo de MD se establece en base a la ausencia de una mielopatía compresiva clínicamente relevante, determinada por mielografía o mediante imágenes por resonancia magnética (IRM). La IRM es especialmente útil para identificar trastornos intramedulares tempranos o para evidenciar compresiones extradurales, como las que se producen en la enfermedad discal protrusiva. Sin embargo las imágenes, especialmente en perros añosos, revelan frecuentemente protrusiones discales que pueden confundir el diagnóstico de MD. Se deben evaluar minuciosamente tales alteraciones en el contexto del cuadro clínico y considerar particularmente la rapidez de la progresión de la enfermedad, la presencia de hiperestesia paraespinal y el volumen de médula comprimida para poder estimar la implicancia clínica del trastorno compresivo. Por estos motivos, las imágenes en general no suelen aportar información concluyente en el diagnóstico de MD, excepto cuando se caractericen por la ausencia de hallazgos positivos. En base a la hipotética presencia de células supresoras en sangre periférica que causarían una respuesta deprimida a mitógenos, se desarrolló la prueba de linfoproliferación in vitro como método complementario para MD. La multiplicación de las células puede ser detectada por incorporación de precursores de ADN como la timidina marcada con isótopos radiactivos, que permite obtener valores normales para la especie, expresados como índices de estimulación. Esta prueba es inespecífica, y en un estudio se comunicó que fracasó 2 veces en confirmar el diagnóstico de la enfermedad, realizada con unos meses de diferencia, ante una MD verificada posteriormente por histopatología.
Análisis genético
En 2009 se realizó un estudio genético donde se observó que los perros con MD confirmada por histopatología eran homocigotas para una mutación de sentido erróneo en el exón 2 del SOD1 canino, SOD1:c.118G>A, que predice una transición de G a A en el nucleótido 118 en la SOD1 (Awano et al. 2009). En la actualidad existe una prueba de ADN comercialmente disponible basada en esta mutación, desarrollada por el grupo de investigación de la Universidad de Missouri. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la identificación en un individuo de la homocigosis para el alelo mutante, aunque eleva el índice de sospecha para ese animal en particular, no provee un diagnóstico específico debido a que una proporción de perros homocigotas para la mutación SOD1 no desarrollan MD
TRATAMIENTO
Los tratamientos que han sido utilizados hasta el momento fueron empíricos, sin un enfoque basado en evidencia científica. Por ese motivo, en la actualidad no existe certeza alguna de los efectos positivos de los tratamientos sintomáticos que se han propuesto, y por lo tanto tampoco existe una modalidad terapéutica específica para el tratamiento de MD. Se han utilizado diversas dr**as inmunosupresoras, en base a la hipótesis inmunomediada en relación a la etiología de MD. Se emplearon glucocorticoides, ciclofosfamida y azatioprina, especulando que podrían enlentecer el progresivo deterioro en los perros afectados, aunque ninguna de estas dr**as tuvo un efecto positivo en el avance de la enfermedad. También se postuló que la utilización de un agente anti-proteasa, el ácido épsilon amino caproico (EACA), podía contribuir a aumentar los tiempos de evolución de MD (Clemmons 1991, 1992). Sin embargo, la evaluación de la eficacia al largo plazo de EACA y de N-acetilcisteína en combinación con la suplementación de vitaminas B, C y E en los perros afectados no mostró ningún tipo de efectividad. La fisioterapia ha sido recomendada tradicionalmente en los casos de MD.
En la actualidad se reconoce que la fisioterapia y la aplicación de los principios de la rehabilitación física pueden contribuir a mejorar la calidad de vida de los perros afectados por MD, aunque no influyen en el pronóstico a largo plazo
CONCLUSIONES
La MD es una enfermedad neurodegenerativa que afecta animales adultos, de comienzo insidioso y curso progresivo que afecta muchas razas de perros.
Los signos clínicos iniciales consisten en ataxia propioceptiva general y signos de MNS, con paraparesia espástica ambulatoria. Más tarde, los signos clínicos pueden avanzar hasta desarrollar tetraparesia fláccida y otros signos de MNI. El diagnóstico clínico de MD se establece en base a la reseña, a los signos clínicos y a la ausencia de hallazgos positivos en los exámenes complementarios. El diagnóstico definitivo se realiza mediante el examen histopatológico. Los cambios observados consisten en degeneración axonal y mielínica asociada en los tractos ascendentes y descendentes de todos los cordones medulares, degeneración tipo walleriana y desmielinización en los nervios periféricos, y atrofia muscular, fibrosis, aumento de la variabilidad de la forma y tamaño de las fibras musculares, y alteración en la composición de los tipos de fibras. Recientemente se comunicó una significativa disminución del número de neuronas en el cuerno ventral de la sustancia gris medular en los perros afectados por MD, sin cambios en el tamaño de las células. En relación a su etiología, estudios genéticos han revelado dos mutaciones del gen canino SOD1 en perros afectados por MD, SOD1:c.118G>A y SOD1:c.52A>T, que codifican la enzima SOD1. Las isoformas de la proteína SOD1 mutante, E40K y T18S, la predisponen a la formación de agregados intracelulares, que le confieren propiedades tóxicas.. Sin embargo, existen algunos perros afectados por MD que no son homocigotas para el alelo mutante SOD1:c.118G>A.
Se especula que podrían existir otras mutaciones en genes caninos ortólogos de los genes humanos de ELA no asociados a SOD1 que estarían implicados en el etiopatogenia de la enfermedad.
En la actualidad existe una prueba de ADN comercialmente disponible basada en la mutación SOD1:c.118G>A. La identificación en un individuo de la homocigosis para el alelo mutante, aunque eleva el índice de sospecha para ese animal en particular, no provee un diagnóstico específico debido a que una proporción de perros homocigotas para la mutación SOD1 no desarrollan MD. Por este motivo, en la actualidad se está investigando el desarrollo de otros biomarcadores más específicos en LCR que sustenten el análisis genético. La clusterina parece ser el biomarcador candidato más viable para MD. La identificación de la mutación SOD1 ha establecido un enlace genético entre MD y ELA, que transforma a MD en el primer modelo animal espontáneo de ELA.
La Mielopatía Degenerativa canina
(MD) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a perros de mediana y avanzada edad, diagnosticada inicialmente en el Pastor Alemán, pero que afecta
muchas otras razas. En los últimos tiempos podemos ver muchos de nuestros amados Boxers afectados con MD.
Lo que observaremos es un desorden medular en los perros adultos, de inicio insidioso y curso lentamente
progresivo. Muchos estudios consideraron diversas etiologías posibles de MD sin poder esclarecer sus causas. Investigaciones recientes identificaron como causa
probable una mutación del gen SOD1 que codifica la Superóxido Dismutasa 1.
La MD fue descripta por primera vez por Avril en 1973, quien la caracterizó como un síndrome de ataxia progresiva de los miembros pelvianos con debilidad asimétrica, afectando máscomúnmente a perros Pastor Alemán adultos y viejos.
Un gran número de estudios han considerado la posible etiología de MD, sin poder esclarecer las causas
subyacentes de esta enfermedad. Sin embargo, el reciente descubrimiento de unamutación en el gen SOD1 ha provocado un punto de inflexión. Antes de la identificación de la alteración genética que resulta en la mutación de la proteína SOD1 y la consecuente alteración de su función, MD había sido asociada
con numerosas etiologías incluyendo deficiencias nutricionales y defectos autoinmunes
La sospecha de MD se estableceante un cuadro de ataxia propioceptiva general de los miembros pelvianos, deinicio insidioso, carácter progresivo y frecuentemente asimétrico. Estascaracterísticas, que han sido los pilares del diagnóstico clínico. Los signospredominantes en estas primeras comunicaciones eran sugerentes de una lesióncon neural con localización ente las vértebras torácicas y lumbares (T3-L3).Con la progresión de la enfermedad, en su forma crónica se observa paraplejía con eventual compromiso de los miembros torácicos. El curso de la enfermedad puede variar desde el inicio de los signos clínicos, progresando a una paraparesia no ambulatoria entre los 6 y los 9 meses de curso de la enfermedad.
En la etapa temprana la
propiocepción consciente está afectada de forma uni o bilateral, dependiendo de la severidad de la enfermedad. El examen de los reflejos espinales sugiere
enfermedad de MNS, con el reflejo patelar normal o exagerado. En la mayoría de los perros afectados el reflejo flexor suele ser normal, o mostrar simultáneamente reflejo extensor cruzado (signo de MNS). La función urinaria e intestinal suelen estar preservadas. La progresión de la enfermedad no es una constante, y en unos pocos perros los signos clínicos pueden estabilizarse después de la fase aguda. Sin embargo, la mayoría progresa a paraparesia no ambulatoria y, especialmente los perros de razas grandes, suelen sereutanasiados
En la etapa tardía los signos clínicos cambian y el examen neurológico sugiere una lesión de Motoneurona Inferior (MNI), con frecuente compromiso ascendente que involucra también a los miembros. La paraparesia se hace más simétrica y evoluciona a tetraplejía fláccida, con atrofia muscular neurogénica e hiporreflexia, que se desarrollan
entre los 9 y los 18 meses desde el inicio de la enfermedad. El compromiso de los miembros torácicos se verifica entre los 14 y los 24 meses desde la
aparición de los primeros signos. La severa y extensa atrofia de los músculos apendiculares que se observa en esta etapa se ha atribuido al desuso, aunque la flaccidez en los perros con enfermedad crónica sugiere fuertemente que la atrofia es por denervación. Si el perro no es eutanasiado, también pueden
presentarse signos de tronco encefálico, tales como dificultad para tragar e incapacidad de ladrar, que suelen aparecer entre los 24 y los 36 meses de
comenzada la enfermedad. La alteración de los esfínteres no es un signo clínicohabitual, aun en el estadio final asociado a paraplejía. Sin embargo, en
algunos individuos se ha comunicado la presencia de incontinencia urinaria y f***l, lo que se ha asociado a lesiones en el cordón dorsal de las regiones
toracolumbar y lumbosacra de la médula espinal que comprometen las vías sensoriales de distensión colorrectales y vesicales
Diagnosticar la enfermedad es unverdadero desafío debido a que el espectro de signos clínicos que presenta es
común a muchas enfermedades, y a la ausencia de una prueba complementariaespecífica. Un diagnóstico ante mortem adecuado se basa en la reseña y en el
reconocimiento del inicio y del patrón de progresión de los signos clínicos,acompañado del cumplimiento de una serie de etapas diagnósticas para excluir otras patologías. Las técnicas complementarias más utilizadas incluyen el análisis de LCR, las pruebas electrodiagnósticas y los métodos por imágenes. A
menudo, el diagnóstico presuntivo de MD se establece en base a la ausencia de una mielopatía compresiva clínicamente relevante, determinada por mielografía o
mediante imágenes por resonancia magnética (IRM). La IRM es especialmente útil para identificar trastornos intramedulares tempranos o para evidenciar
compresiones extradurales, como las que se producen en la enfermedad discal protrusiva. Sin embargo las imágenes, especialmente en perros añosos, revelan
frecuentemente protrusiones discales que pueden confundir el diagnóstico de MD. Se deben evaluar minuciosamente tales alteraciones en el contexto del cuadro
clínico y considerar particularmente la rapidez de la progresión de la enfermedad, la presencia de hiperestesia paraespinal y el volumen de médula
comprimida para poder estimar la implicancia clínica del trastorno compresivo. Por estos motivos, las imágenes en general no suelen aportar información
concluyente en el diagnóstico de MD, excepto cuando se caractericen por la ausencia de hallazgos positivos. En base a la hipotética presencia de células
supresoras en sangre periférica que causarían una respuesta deprimida a mitógenos, se desarrolló la prueba de linfoproliferación in vitro como método
complementario para MD. La multiplicación de las células puede ser detectada por incorporación de precursores de ADN como la timidina marcada con isótopos
radiactivos, que permite obtener valores normales para la especie, expresados como índices de estimulación. Esta prueba es inespecífica, y en un estudio se
comunicó que fracasó 2 veces en confirmar el diagnóstico de la enfermedad, realizada con unos meses de diferencia, ante una MD verificada posteriormente
por histopatología.
Análisis genético
En 2009 se realizó un estudio genético donde se observó que los perros con MD confirmada por histopatología
eran homocigotas para una mutación de sentido erróneo en el exón 2 del SOD1 canino, SOD1:c.118G>A, que predice una transición de G a A en el nucleótido
118 en la SOD1 (Awano et al. 2009). En la actualidad existe una prueba de ADN comercialmente disponible basada en esta mutación, desarrollada por el grupo de
investigación de la Universidad de Missouri. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la identificación en un individuo de la homocigosis para el alelo mutante, aunque eleva el índice de sospecha para ese animal en particular, no provee un diagnóstico específico debido a que una proporción de perros homocigotas para la mutación SOD1 no desarrollan MD
TRATAMIENTO
Los tratamientos que han sido utilizados hasta el momento fueron empíricos, sin un enfoque basado en
evidencia científica. Por ese motivo, en la actualidad no existe certeza alguna de los efectos positivos de los tratamientos sintomáticos que se han propuesto,
y por lo tanto tampoco existe una modalidad terapéutica específica para el tratamiento de MD. Se han utilizado diversas dr**as inmunosupresoras, en base a
la hipótesis inmunomediada en relación a la etiología de MD. Se emplearon glucocorticoides, ciclofosfamida y azatioprina, especulando que podrían
enlentecer el progresivo deterioro en los perros afectados, aunque ninguna de estas dr**as tuvo un efecto positivo en el avance de la enfermedad. También se
postuló que la utilización de un agente anti-proteasa, el ácido épsilon amino caproico (EACA), podía contribuir a aumentar los tiempos de evolución de MD
(Clemmons 1991, 1992). Sin embargo, la evaluación de la eficacia al largo plazo de EACA y de N-acetilcisteína en combinación con la suplementación de vitaminas
B, C y E en los perros afectados no mostró ningún tipo de efectividad. La fisioterapia ha sido recomendada tradicionalmente en los casos de MD.
En la actualidad se reconoce que la fisioterapia y la aplicación de los principios de la rehabilitación física pueden contribuir a mejorar la calidad de vida de los perros afectados por MD, aunque no influyen en el pronóstico a largo plazo
CONCLUSIONES
La MD es una enfermedad neurodegenerativa que afecta animales adultos, de comienzo insidioso y curso
progresivo que afecta muchas razas de perros.
Los signos clínicos iniciales consisten en ataxia propioceptiva general y signos de MNS, con paraparesia
espástica ambulatoria. Más tarde, los signos clínicos pueden avanzar hasta desarrollar tetraparesia fláccida y otros signos de MNI. El diagnóstico clínico
de MD se establece en base a la reseña, a los signos clínicos y a la ausencia de hallazgos positivos en los exámenes complementarios. El diagnóstico
definitivo se realiza mediante el examen histopatológico. Los cambio observados consisten en degeneración axonal y mielínica asociada en los tractos
ascendentes y descendentes de todos los cordones medulares, degeneración tipo walleriana y desmielinización en los nervios periféricos, y atrofia muscular,
fibrosis, aumento de la variabilidad de la forma y tamaño de las fibras musculares, y alteración en la composición de los tipos de fibras. Recientemente se comunicó una significativa disminución del número de neuronas en el cuerno ventral de la sustancia gris medular en los perros afectados por MD, sin cambios en el tamaño de las células. En relación a su etiología, estudios genéticos han revelado dos mutaciones del gen canino SOD1 en perros afectados por MD, SOD1:c.118G>A y SOD1:c.52A>T, que codifican la enzima SOD1. Las isoformas de la proteína SOD1 mutante, E40K y T18S, la predisponen a la formación de agregados intracelulares, que le confieren propiedades tóxicas..
Sin embargo, existen algunos perros afectados por MD que no son homocigotas para el alelo mutante SOD1:c.118G>A.
Se especula que podrían existir otras mutaciones en genes caninos ortólogos de los genes humanos de ELA no asociados a SOD1 que estarían implicados en el etiopatogenia de la enfermedad.
En la actualidad existe una prueba de ADN comercialmente disponible basada en la mutación SOD1:c.118G>A.
La identificación en un individuo de la homocigosis para el alelo mutante, aunque eleva el índice de sospecha para ese animal en particular, no provee un diagnóstico específico debido a que una proporción de perros homocigotas para la mutación SOD1 no desarrollan MD. Por este motivo, en la actualidad se está investigando el desarrollo de otros biomarcadores más específicos en LCR que sustenten el análisis genético. La clusterina parece ser el biomarcador candidato más viable para MD. La identificación de la mutación SOD1 ha establecido un enlace genético entre MD y ELA, que transforma a MD en el primer modelo animal espontáneo de ELA.
