Pneivet

22/10/2023

E anche questa lezione pare sia piaciuta....

03/03/2023

Uno studio molto interessante che mette in relazione l'uso della Curcuma con la riduzione del diabete mellito nel cane.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fvets.2022.1057972/full

18/02/2021

Buongiorno a tutti i lettori, volevo segnalarvi un lavoro pubblicato su THE LANCET che dimostra quanto la LATTOFERRINA sia in grado di modulare il rilascio di NET (trappola extracellulare dei neutrofili) e di conseguenza ridurre le patologie autoimmuni come Lupus e Glomerulonefrite. In sintesi questi NET sono fibre di cromatina utilizzate per difendere l'organismo dai batteri, ma questa cromatina induce danni alle cellule endoteliali che portano a trombosi massicce in organi bersaglio come polmoni e reni.
I NET possono anche servire come fonte di auto-antigeni che attivano le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC), innescando così l'attivazione delle cellule B autoreattive nel contesto delle malattie autoimmuni.
Buona lettura:
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(16)30317-6/fulltext

Neutrophils are central players in the innate immune system. They generate neutrophil extracellular traps (NETs), which protect against invading pathogens but are also associated with the development of autoimmune and/or inflammatory diseases and thrombosis. Here, we report that lactoferrin, one of....

12/11/2020

Quando gli anticorpi favoriscono l'infezione...
Nel sapere comune, gli anticorpi rappresentano una potente ed efficace arma di difesa nei confronti degli agenti patogeni, siano essi batteri o virus. I sistemi biologici animali sono però molto più complessi di quanto si possa immaginare e tali complessità possono essere rappresentate talvolta da situazioni paradossali.
Tra queste, una tra le più insidiose è la ADE (Antibody-Dependent Enhancement) anche detta "Potenziamento anticorpo-dipendente dell'infezione".
Ma che vuol dire?
Vuol dire semplicemente che in determinate situazioni di infezione virale, più si sviluppano anticorpi e maggiormente il virus riesce ad infettare le cellule.
Com'è possibile?
In realtà non sono del tutto chiari i meccanismi attraverso i quali si amplifica l'infettività e la virulenza ma certamente la presenza dei recettori Fc (frammento cristallizabile) sulla superfice delle cellule immunitarie rappresenta un sito di ingresso da parte di alcuni virus.
Questo recettore si lega ordinariamente alla frazione Fc dell'anticorpo. L'unione della frazione Fc dell'anticorpo con il recettore Fc della cellula determina una risposta attiva del sistema immunitario.
Quando un virus è legato da un anticorpo, questo complesso sarà avvicinato dalla cellula immunocompetente. Se il virus ha affinità per il recettore Fc maggiore di quanto ne avrà l'anticorpo, il virus si aggancia ed entra nella cellula.
I soggetti che posseggono livelli anticorpali sub-ottimali contro un’infezione primaria (o da vaccinazione), quando vengono a contatto con un virus simile e s’infettano, il loro sistema immunitario favorisce l’infezione e le complicazioni fatali della malattia.
In alcune circostanze, quindi, una parte dei vaccinati sono predisposti dalla vaccinazione proprio a manifestare le complicazioni gravi e della malattia dalla quale si vogliono proteggere. Questo accade soprattutto quando ci si infetta con sierotipi diversi dello stesso virus.
Alla base di questo meccanismo vi è l'impossibilità di sviluppare vaccini per alcune malattie, come la Dengue o Zika e in ambito animale (ma anche umano!) il Coronavirus della Peritonite Infettiva del gatto.
L'uso degli anticorpi monoclonali (MAb) ha dimostrato ampiamente questo meccanismo utilizzato dai virus per utilizzare il recettore Fc per entrare nella cellula. Gli anticorpi prendono sottobraccio il virus e gli indicano esattamente la porta di ingresso.

28/09/2020

Chi è che attiva la risposta immunitaria?
Cos'è che influenza la risposta immunitaria?
Chi la controlla? e perchè?

Quando il nostro organismo, o quello di un nostro animale, viene a contatto con qualcosa di estraneo, si innescano una serie di meccanismi finalizzati a riconoscere questa cosa, capire se può fare del male e di conseguenza gestirne la presenza e l'eliminazione.
Siamo abituati a considerare queste azioni come tipiche del sistema immunitario ma in realtà a prendere parte a queste attività entrano in gioco anche gli ormoni, neuropeptidi e altre sostanze che vengono rilasciate anche da cellule che non fanno parte del sistema immunitario.
I linfociti sono cellule immunocompetenti che prendono ordini da diversi "colonelli", facenti parte del sistema endocrino, nervoso e persino emotivo. Eh già, anche le emozioni possono influenzare i soldati che andranno a combattere contro virus e batteri.
La paura, ad esempio, genera una condizione di cambiamento del sistema simpatico determinando una scorretta distribuzione delle cellule immunitarie con conseguente mancato controllo di un'infezione.
La fase di recupero che segue a infezioni o ferite, prevede un aumento delle citochine pro-infiammatorie. Queste inducono il "sickness behavior" o "comportamento del malato, che induce sonnolenza, diminuzione dell’esplorazione sociale, riduzione della libido e dell’aggressività, nonchè l’adozione di comportamenti generali di rinuncia e di astensione dalle normali attività, sia fisiche che mentali. Questi cambiamenti comportamentali hanno il chiaro intento di adattare l'organismo per supportare il recupero dopo ferite o malattie. Il diminuito utilizzo dell’energia permette il recupero e i processi riparativi a carico dei tessuti.
Quando un animale, uomo compreso, si confronta con uno stressor che non riesce a gestire, aumenta la produzione di citochine pro-infiammatorie. Ad esempio, in uno scontro con un animale dominante e aggressivo, la diminuzione dell’aggressività, indotta dalle citochine, può essere un comportamento adattivo in quanto diminuisce la possibilità di essere attaccato.
Gli animali subordinati, uomo compreso, sviluppano una certa resistenza ai glucocorticoidi. In questa condizione, il recettore dei glucocorticoidi sulle cellule immunitarie è downregolato e le cellule non rispondono a questi ormoni. Di conseguenza avremmo una produzione incontrollata di citochine pro-infiammatorie.
L’incremento delle citochine pro-infiammatorie potrebbe rivestire un significato adattivo in corso di situazioni di minaccia incontrollabile. Il senso di tutto questo potrebbe risiedere nel promuovere la guarigione di eventuali ferite, attraverso il maggior coinvolgimento di cellule sui tessuti che possono essere coinvolti in traumi o essere aggrediti da agenti infettivi.
L'infiammazione quindi è un processo opportuno nella stragrande maggioranza dei casi, utile non solo per gestire agenti infettivi e riparare ferite, ma anche a modificare il nostro comportamento al fine di addatare questa condizione alla situazione di malattia.
Come si vede, il ruolo del sistema immunitario è fortemente influenzato dalle emozioni, dall'attivazione del Sistema Simpatico e, non ultimo, dall'influenza degli ormoni.

13/08/2020

Ogni ormone ha un fattore di rilascio di tipo chimico. Una molecola segnala ad un organo di rilasciare un ormone. Nel caso della melatonina le cose vanno un po' diversamente. Un bel po' diversamente...
Non c'è una molecola che ne stimola il rilascio, bensì un'onda elettromagnetica: la luce.
La melatonina è in pratica l'unica molecola che in quanto ormone viene liberata a seguito di un meccanismo non di tipo biochimico ma fisico.
Con il calare della luce, a determinate frequenze, la retina percepisce un tipo di luminosità che induce l'epifisi a rilasciare la melatonina, senza che nessun ormone proveniente dall'ipotalamo intervenga per la sua diffusione nell'organismo.
Questo fenomeno ci suggerisce che non sempre c'è bisogno di molecole, di materia per subire modifiche. Spesso modifichiamo la nostra biologia a seguito di stimoli non materiali ma emotivi. E sappiamo quanto la luce e il buio, la penombra o il "lume di candela" possa imprimere in noi e negli animali una serie di emozioni che fanno parte delle dinamiche biologiche e comportamentali.
Non solo materia, ma anche emozioni. L'equilibrio è qui.

26/07/2020

Buona lettura!

Mast Cell Tumor in dogs is one of the most frequent malignant tumors. Often, the pet owner categorically refuses the use of chemotherapy, asking for a manteinance therapy that could improve...

07/07/2020

Stress, cortisolo, melatonina, iodio e selenio. Una band che suona per una ghiandola che talvolta fa la pigra: la tiroide.

Lo stress cronico determina un innalzamento dei livelli di cortisolo. Questo ormone determina, tra le tante cose, una riduzione dell'attività della deiodinasi, un enzima che necessita del Selenio per convertire efficacemente l'ormone tiroideo T4 nel più efficace T3.
Un'alterazione della funzione dell'enzima deiodinasi porta alla formazione, soprattutto nel fegato e in minor misura nei reni, del rT3 (Reverse T3), ormone inattivo che però compete con il T3 a livello di recettori, impedendo quindi al T3 di esprimere le sue funzioni.
In corso di stress però, oltre ad avere una maggior formazione di rT3 a discapito del T3, si ha anche una riduzione della degradazione del cattivo rT3, per cui questo tenderà a permanere sui recettori scalzando il buon T3.
In questi casi si possono avere sintomi da ipotiroidismo con quote di ormoni tiroidei (e di TSH) pressocchè normali o comunque non tali da giustificare i sintomi.
Oltretutto, il cortisolo riduce l'espressione degli mRNA per le UCP (proteine disaccoppianti) che mettono in relazione la funzionalità tiroidea con la quantità di grasso bruno e la termogenesi..
Lo iodio è un elemento fondamentale per la neosintesi degli ormoni tiroidei. Se manca lo iodio non si producono T4 e T3, se manca il selenio la deiodinasi funziona male. Tutto questo perchè c'è troppo cortisolo.
La Melatonina è un potente antagonista del cortisolo e può essere impiegata in condizioni di stress cronico per ripristinare certe funzioni biologiche sfasate dal cortisolo alto.
Un'altra conseguenza importante del cortisolo in eccesso è la resistenza ipotalamica e periferica a Leptina e Insulina, con conseguente sregolamento del ritmo alimentare con un eccesso di fame (effetto collaterale del cortisone). A livello periferico avremo una ridotta risposta dell’utilizzo del glucosio (altro effetto collaterale del cortisone).

17/06/2020

E martedi prossimo, PNEI e Tiroide.

15/06/2020

Domani sera!

11/06/2020

La DOPAMINA è una delle molecole più interessanti per comprendere numerose funzioni di adattamento e delle manifestazioni affettive.

E' una catecolamina, precursore della noradrenalina. Nel cervello la dopamina rappresenta sia un neurotrasmettitore che un ormone, rilasciato dall’ipotalamo.

Le principali funzioni sono:

- controllo del movimento: coordina i movimenti e riduce quelli
involontari
- meccanismo della ricompensa: da la giusta motivazione per
eseguire un compito e perseguire un obiettivo
- sensazione di piacere: la sua produzione determina una
sensazione di benessere psicofisico e di appagamento
- memoria: la dopamina è fondamentale soprattutto per
stimolare la cosiddetta ‘memoria a breve termine’
- inibizione della produzione della prolattina: quest’ormone è in
grado di inibire la secrezione di prolattina da parte del lobo
anteriore dell’ipofisi
- sonno: aiuta la Melatonina a controllare il ritmo circadiano
dell’organismo, favorendo l’alternanza sonno/veglia
- umore: aiuta la Serotonina a regolare il tono dell’umore,
determinando una sensazione di benessere psico/fisico

bassi livelli di quest’ormone sono associati a distrazione e incapacità di concentrarsi
alti livelli di dopamina sono associati ad un’elevata capacità di apprendimento

In periferia, la DOPAMINA svolge anche attività metaboliche, regolando ad esempio la glicemia attraverso l'aumento di secrezione di insulina, ma aumenta anche la resistenza alle infezioni determinando una più rapida attivazione dei Linfociti.

Ma quando ci si emoziona, lo sappiamo, diventiamo rossi in volto, grazie alla DOPAMINA che aumenta la vasodilatazione... E le "farfalle nello stomaco"... indotte sempre da questa molecola che determina una leggera contrazione della muscolatura liscia.
La DOPAMINA alta (ma non troppo) è indice di benessere, di emozioni appaganti, di innamoramento.
Non potendo assumerla per via orale (non passa la Barriera Ematoencefalica) dobbiamo stimolarne la sintesi a partire da due aminoacidi, fenilalanina e tirosina.
Cerchiamo sempre cose o persone che possano mantenere i nostri livelli di dopamina adeguatamente alti, ridiamo, socializziamo, il sesso la musica e l'attività fisica... Tutte queste cose mantengono la dopamina alta, vivremo decisamente meglio.

09/06/2020

Questa sera un po' di PNEI...

07/06/2020

QUANDO UNA COSA LA SENTI "A PELLE"...

L'Ectoderma è uno dei tre foglietti embrionali da cui si sviluppano alcuni tessuti come l'epidermide della pelle e dei suoi annessi, il rivestimento epiteliale del cavo orale e del retto. Ma da questo foglietto derivano anche i recettori sensoriali epidermici, due strutture oculari come la cornea e il cristallino, la midollare del surrene, lo smalto dei denti e infine il tessuto nervoso, mediante il processo detto di neurulazione.

Appare chiaro che tessuti maturi con una derivazione embrionale identica manterranno delle affinità biologiche. Non è un caso, ad esempio, che i virus herpetici, sebbene in modo diverso, esprimono la loro patogenicità sulla pelle e sul sistema nervoso. Il virus si "nasconde" nel tessuto nervoso perchè sa che lì il sistema immunitario non riesce facilmente ad ottenere un lasciapassare e quando le sentinelle sono distratte, il virus esce allo scoperto per dare manifestazioni anche cutanee.

La stessa cosa vale ad esempio per la midollare del surrene che ha una derivazione ectodermica ma rilascia le catecolamine, sostanze che agiscono tantissimo sul sistema nervoso centrale, modificando non solo la biochimica del cervello ma anche il comportamento. La scarica di catecolamine sono necessarie per esempio per prendere decisioni immediate di "attacco o fuga".

Pelle e sistema nerovo hanno mantenuto un linguaggio comune, delle corsie preferenziali che non solo lasciano passare informazioni biochimiche ma anche emozioni. Quando diciamo che una cosa ci piace o non ci piace "a pelle" intendiamo dire che la sensazione o l'emozione che stiamo provando ci da piacere o fastidio, anche se non la stiamo toccando.
Il senso che usiamo non è uno dei soliti cinque, è fuori dal contesto tangibile ma è altrettanto affidabile, se non di più, rispetto al tatto, la vista, l'olfatto, l'udito o il gusto. La Mela di Biancaneve li ha ingannati tutti. Se solo Biancaneve si fosse affidata alla "pelle"...

22/04/2020

Gocce di Melatonina...
Tra i meccanismi d'azione noti, la melatonina ne possiede uno assai interessante... Attiva il NRF2 (nuclear factor erythroid related factor 2) che è il "bottone rosso" che attiva la più potente cascata antiossidante mai vista prima... Quella del Glutatione, della Superossidodismutasi e della Catalasi. NRF2 è anche uno dei più potenti elementi di neuroprotezione (guardacaso).
Ma non finisce qui...
Un altro "bottone rosso" attivato dalla melatonina è il Silent Information Regulator Transcript-1 (SIRT-1). Questo gene aumenta la sensibilità all'insulina (è carente nelle cellule con insulinoresistenza).
E', tra l'altro, uno dei geni della longevità. E' noto infatti che la Melatonina viene prodotta sempre meno con l'andare degli anni...
Ah... Dimenticavo... NRF2 è estremamente utile nei tumori... Poi non dite che non ve l'ho detto...

18/04/2020

Il prurito può avere origine neurologica. NGF è una molecola che altera la nocicezione sia direttamente agendo sulle terminazioni nervose che attraverso l'interazione coi mastociti.
È noto che questa molecola varia la sua concentrazione nel sangue se si è sottoposti a situazioni di ansia e competitività. La funzione di questa neurotrofina è variegata, a seconda della cellula a cui si lega. Come tutte le molecole biologiche, anche questa può agire insieme a ormoni e citochine, modificando non solo la funzione sul sistema nervoso centrale e periferico ma anche quella su ghiandole e tessuti, come la pelle.
Tornando al prurito, quando NGF si aggancia al mastocita lo fa degranulare, con liberazione di sostanze che ti fanno grattare come un... atopico, anche se atopico non lo si è. Tra queste sostanze troviamo l'istamina, le prostaglandine, i leucotrieni e anche lo stesso NGF.
Come ci suggerisce la PNEI, quindi, un animale (compreso l'uomo) che si gratta può non essere allergico, ma stressato.

18/04/2020

È noto che il sistema immunitario accetta di buon grado consigli e suggerimenti dal sistema endocrino, quello costituito fondamentalmente dagli ormoni. Cioè, ogni volta che una cellula deputata al riconoscimento di un antigene ne trova uno, prende una decisione che può essere condizionata da quanto le viene suggerito, o talvolta imposto, dagli ormoni presenti nell'ambiente biologico.
È così che per esempio un soggetto maschio, con profilo ormonale "testosteronico" risponde in maniera meno energica all'incontro con un agente patogeno rispetto a quanto possa fare una femmina che ha invece un profilo decisamente "estrogenico", sia per quanto riguarda la risposta cellulomediata che quella anticorpale.
In linea di massima, cioè, un maschio reagirà in modo meno dinamico di una femmina ma non per questo i sintomi della malattia saranno diversi. Con tutta probabilità, saranno più lunghi.

18/03/2020

Un articolo che mette ben in evidenza la correlazione tipicamente PNEI tra la MELATONINA e il sistema immunitario...

https://www.evolutamente.it/covid-19-polmonite-e-inflammasomi-il-collegamento-con-la-melatonina/

22/01/2020

La chemioterapia si sa, fa sempre un po' paura, non solo a chi deve assumerla ma anche ai familiari o chi è a contatto con il paziente.
Nel caso dell'essere umano la gestione dei residui è relativamente semplice ma altrettanto preoccupante.
Vediamo un trafiletto scritto dallo IEO (Istituto Europeo di Oncologia):

Norme di sicurezza
I farmaci chemioterapici possono essere presenti in
tracce in tutte le secrezioni (urine, feci, sudore, saliva) per un periodo variabile, fino a 7 giorni dalla
somministrazione del trattamento. Le concentrazioni
sono tali comunque da non determinare rischi per coloro che possono casualmente ve**re a contatto con
essi. Vengono in ogni caso raccomandate le seguenti
norme igieniche da seguire in questo periodo:
• utilizzare i servizi igienici in posizione seduta,
avendo cura di chiudere la tavoletta prima di utilizzare lo scarico;
• usare lo scarico due volte dopo l’uso;
• lavare le mani dopo aver fatto uso dei servizi igienici,
• lavare quanto prima indumenti e biancheria separatamente dopo l’uso

Quindi, sebbene si dica che le concentrazioni sono tali da non determinare rischi, si raccomandano misure che non sono certo usuali (ad eccezione del lavarsi le mani dopo l'espletamento delle proprie funzioni organiche).
La scienza va avanti se ci si pongono domande. La domanda adesso è: Perchè? Queste precauzioni inducono uno stato di stress non indifferente non solo nel paziente ma anche in chi gli sta accanto. Se non c'è rischio, perchè stressare?

19/01/2020

Un cane o un gatto che fa p**ì sul letto non fa un dispetto. L'espletamento di bisogni fisiologici in luoghi "anomali" è il sintomo di un disagio emotivo, senza nessuna volontà di nuocere al proprietario. È il sintomo di un conflitto, di qualcosa che deve essere tarato, quasi sempre la causa è il proprietario stesso.
La minzione rappresenta non solo l'eliminazione di scorie che l'organismo animale deve eliminare, rappresenta anche un segnale, che può essere banalmente rappresentato come un "ehi! io ci sono!", oppure con altri messaggi che esulano dal semplice espletamento fisiologico.
Il disagio emotivo quindi parte da una cattiva interazione tra l'animale e l'ambiente e tra l'animale e il proprietario. Le emozioni quindi si traducono in azioni che, sebbene possano apparire distorte al proprietario, spesso sono il risultato di un rapporto distorto che il proprietario costruisce con il proprio animale.

07/01/2020

Ormoni sessuali e immunità...

E' noto che il testosterone ha un'azione inibitoria sul CRH, ormone rilasciato dall'ipotalamo che induce la sintesi di ACTH, che a sua volta stimola la sintesi di cortisolo.
Questa inibizione determina un "contenimento" della risposta immunitaria, sia umorale che cellulomediata, tenendo bassa di fatto principalmente la clonazione e l'attività dei linfociti Th1.
Gli estrogeni, in particolare il 17β-estradiolo, stimolano il rilascio di CRH che, sempre attraverso l'ACTH, determina l'aumento di cortisolo. A livelli fisiologici (bassi), gli estrogeni stimolano la risposta Th1 (IL-2, IFN-γ) mentre a livelli farmacologici, (alti), stimolano la risposta Th2 (IL-4, IL-10, IL-5, TGF-β). Inoltre incrementano la produzione di anticorpi attivando i linfociti B sia direttamente che attraverso l'ACTH.
Considerando che la quantità di testosterone nell'uomo e nei maschi dei mammiferi è pressocchè costante nel tempo, l'espressione di malattie infettive, infiammatorie o allergiche è piuttosto uniforme.
Nelle varie fasi del ciclo mestruale della donna e delle femmine dei mammiferi, la risposta immunitaria può invece variare al variare della quantità di estrogeni, anche sensibilmente, determinando ad esempio l'esacerbazione di malattie infettive, infiammatorie o allergiche.

28/12/2019

I Fagociti sono cellule che riescono ad aggredire i microrganismi patogeni anche senza la formazione di anticorpi. Queste cellule presentano sulla loro superfice una serie di recettori in grado di riconoscere elementi estranei e neutralizzarli.
Se però l'organismo ha risposto anche sintetizzando anticorpi di classe IgG, questi si "agganciano" al patogeno e riescono ad amplificare la risposta citotossica sia delle cellule mononucleate che dei granulociti neutrofili, i quali presentano un sito che può agganciarsi ancora più facilmente all'anticorpo già legato al patogeno. L'anticorpo, così come alcune proteine del Complemento, opsonizzano il patogeno rendendolo molto più facilmente aggredibile da parte delle cellule del sitema immunitario. Questo sinergismo permette una complessa quanto efficace risposta ai patogeni. L'osponizzazione può essere definita una sorta di "condimento" che il sistema immunitario attua per rendere più "appetibile" il patogeno per i fagociti.

25/12/2019

Lo stress in poche parole...

In alcune momenti della propria vita, gli animali devono affrontare delle situazioni particolari che necessitano talvolta di profonde modifiche al comportamento e, spesso, al metabolismo.

Lo stress è una risposta aspecifica dell’organismo ad ogni richiesta effettuata su di esso (Selye, 1976).

Possiamo distinguere principalmente due categorie di stress:

1- STRESS ACUTO
lo stimolo si verifica in una sola occasione e ha una durata limitata

2- STRESS CRONICO
la fonte di stress permane nel tempo

Nello stress acuto percepiamo degli stimoli che modificano rapidamente ma in modo transitorio la produzione di cortisolo e la liberazione di catecolamine.
Aumenta la frequenza cardiaca, aumenta la quantità di glucosio nel sangue, per meglio nutrire muscoli e cervello.

Lo stress cronico invece determina delle modifiche metaboliche profonde con coinvolgimento pressocchè di tutti gli apparati e sistemi, determinando alterazioni piiù o meno gravi a chi subisce questo genere di stress.

C'è inoltre il cosiddetto "stress cronico intermittente" caratterizzato da stress che si presenta ad intervalli regolari, con una durata limitata e un buon livello di prevedibilità.

Lo stress di breve durata e di bassa intensità non determina particolari conseguenze, può anzi determinare un miglioramento delle performance cognitive, mnemoniche ed emotive. In questo caso si parla di "eustress".

Quando però il cortisolo rimane a concentrazioni elevate per diverso tempo, avvengono modifiche al sistema immunitario (deplezione linfocitaria), alla sfera cognitiva (incapacità nell'elaborazione del pensiero, amnesie, incoerenza tra la stimolo e risposta, ecc.), alterazioni della pressione sanguigna (ipertensione), ritensione idrica e modifiche alla distribuzione del grasso.

Alti livelli di cortisolo inibiscono la funzione del BDNF e della Melatonina, determinando alterazioni dei ritmi circadiani e della neoformazione delle sinapsi.
Questo comporta a lungo andare, alterazioni del tono dell'umore che possono manifestarsi anche con ansia e depressione, aggressività o finanche psicosi, esprimendosi ad esempio con comportamenti stereotipati.

29/11/2019

29/11/2019