28/11/2020
NUOVA LETTERA DA PARTE DEI DOCENTI DI MALATTIE INFETTIVE AGLI STUDENTI DI MEDICINA VETERINARIA
Pubblichiamo integralmente questa lunga lettera che vale la pena leggere fino in fondo.
VACCINI: CERTEZZE ED ASPETTATIVE
COSA VUOL DIRE SICUREZZA ED EFFICACIA IN CAMPO MEDICO E VETERINARIO
Quando si parla di vaccini e vaccinazione si entra inevitabilmente in un campo minato.
Qualsiasi cosa si scriva si guadagnano amici e nemici.
Mai come per i vaccini l’opinione pubblica è polarizzata, seppur con proporzioni diverse, su due fronti opposti; non esiste una scala di grigi.
O si sta da una parte o dall’altra.
Noi stiamo dalla parte della scienza, lo dichiariamo subito ed apertamente.
Abbiamo avuto il privilegio di essere pagati per studiare ed acquisire competenze che facilitano la nostra capacità di comprendere meccanismi biologici complessi.
Il che non significa essere capaci di spiegarli a tutti, ma almeno ci proviamo.
Certo, voi studenti le competenze le avete acquisite (in immunologia, virologia, epidemiologia ecc.) e con voi sarà più facile discutere. Ma visto che siete piuttosto bravi a divulgare le nostre lettere attraverso i canali della moderna comunicazione, sentiamo la responsabilità di spiegare con un linguaggio semplice, che raggiunga tutti, alcuni concetti importanti in tema di approvazione di un vaccino.
La necessaria premessa è che i sistemi complessi richiedono spiegazioni complesse.
Semplificare significa banalizzare ed esporsi inevitabilmente a critiche. Pazienza, correremo il rischio.
Prima di entrare negli aspetti tecnici ripassiamo insieme alcuni concetti generali, precisando che quanto viene trattato si riferisce ai meccanismi di lotta alle malattie infettive.
Il vaccino, nell’ipotesi che funzioni, non è altro che uno stratagemma con il quale inganniamo il nostro sistema immunitario, facendogli credere che siamo minacciati da un agente infettivo, il sistema immunitario reagisce elaborando una sofisticata reazione che coinvolge cellule (i linfociti) e
molecole solubili (gli anticorpi). Questa reazione ha due caratteristiche principali: è specifica verso il vaccino ed è duratura, grazie alla memoria immunitaria. L’inganno però è a fin di bene, dal momento che la risposta al vaccino sarà protettiva (cross-reattiva) anche verso l’agente infettante
autentico, quello che potremmo incontrare successivamente e verso il quale il nostro organismo risulterà immune.
Questa definizione contiene anche il principale motivo di renitenza per chi è restio a vaccinarsi:
“Perché dovrei inocularmi una sostanza estranea, rischiando effetti avversi, quando non sono malato?”
Se ci pensate bene la domanda è la stessa da secoli, ma la risposta oggi è molto meglio articolata rispetto a quello che avrebbe potuto controbattere Edward Jenner, dal momento che egli ignorava le basi immunologiche di quella stregoneria che chiamava vaccinazione.
Descrivere quello che succede nel nostro organismo dal momento della prima inoculazione di un vaccino ed il momento in cui risultiamo immuni (circa 15-30 giorni) richiederebbe una lettera alla settimana per un anno.
Ma non è l’argomento di oggi, quindi, fatevi coraggio, schiaritevi le idee su un buon libro di testo e spiegatelo voi ai vostri amici.
Il tema di oggi invece riguarda le caratteristiche di qualità di un vaccino: la sua sicurezza e la sua efficacia.
📍Il vaccino sicuro è un prodotto che non presenta o ha limitate reazioni avverse. I cosiddetti “effetti collaterali” sono declinati per frequenza (da molto comuni a molto rari) e gravità (da un lieve gonfiore nel sito di inoculazione allo shock anafilattico, oppure, per i vaccini vivi attenuati, i sintomi della malattia per la quale ci si voleva proteggere, o ancora, i sintomi di una malattia diversa, causata da un agente infettante che ha contaminato il vaccino in fase di produzione).
Oggi, grazie al fatto che miliardi di dosi vaccinali sono state impiegate in molte specie animali, uomo compreso, sappiamo meglio prevenire gli errori del passato. Conosciamo gli adiuvanti meglio tollerati, i metodi di coltivazione, di attenuazione o di inattivazione degli stipiti vaccinali, come
questi vanno presentati alle cellule per stimolare i diversi comparti della risposta immunitaria, quali controlli effettuare sui lotti di produzione, ecc.
E’ bene precisare che, per alcune malattie, il vaccino sicuro al 100% non esiste. Si tratta fortunatamente di poche eccezioni ma sarebbe scorretto negarlo, anche perché le informazioni sulle reazioni avverse sono continuamente aggiornate e reperibili sui siti ufficiali.
L’autorizzazione all’uso dei vaccini tiene sempre conto del bilanciamento fra costo e beneficio (fra il rischio di una
reazione avversa e il beneficio di risultare protetti verso un’infezione insidiosa).
📍Il vaccino efficace
L’efficacia di un vaccino si misura con la capacità di stimolare una risposta immunitaria protettiva.
Possiamo quantificare la risposta immunitaria utilizzando saggi in vitro, come la titolazione degli anticorpi neutralizzanti (quelli che impediscono al virus di infettare le cellule) o la risposta cellulo mediata citotossica. Per le malattie dell’uomo di una certa gravità, la valutazione di efficacia si ferma qui.
In campo veterinario abbiamo un’arma in più: il challenge, ovvero la deliberata infezione, condotta in condizioni sperimentali, con un ceppo pienamente virulento su almeno due gruppi di animali (precedentemente vaccinati e non), per verificare se la risposta indotta dal vaccino è in grado di proteggere contro l’infezione, o contro la malattia, di ridurre l’escrezione del virus challenge e la sua eventuale trasmissione a soggetti non vaccinati posti a contatto. Naturalmente, tutte le sperimentazioni animali sono soggette a rigide norme di legge ed un iter di approvazione
ministeriale, ma garantiscono in tempi ragionevolmente rapidi, dati convincenti sulla efficacia di un vaccino.
In campo umano i tempi di Edward Jenner sono lontani.
Nel 1796 infettò deliberatamente un ragazzino con il virus del vaiolo dopo avergli scarificato la cute con il fluido di una lesione cutanea di una mungitrice. Oggigiorno i trials clinici che prevedono l’infezione deliberata di un ceppo wild
type sono limitati a quelle infezioni lievi, facilmente trattabili, che non espongo i volontari a rischi eticamente non accettabili. Che fare quindi con il Covid-19? Non c’è altro da fare se non attendere che i volontari vaccinati, insieme ai volontari che hanno ricevuto il placebo, si espongano naturalmente a Sars-Cov2 e verificare se nei due gruppi si notano differenze significative in termini di suscettibilità all’infezione, sintomi, durata ed entità della fase escretiva, ecc.
Come verrà detto più avanti nell’approfondimento, questi esperimenti vengono realizzati in doppio cieco in modo da
evitare condizionamenti: il volontario non sa se ha ricevuto il vaccino o il placebo, informazione che manca anche al clinico sperimentatore.
✔️Approfondimento
Con il procedere della pandemia e della corsa allo sviluppo dei vaccini contro Sars-CoV-2, si sente parlare di efficacia, sicurezza, fasi, trial.
Cerchiamo di fare un po’ di chiarezza: AIFA [1], sul suo portale riassume molto chiaramente il processo che porta alla distribuzione di un farmaco, in accordo con le linee guida internazionali di WHO [2].
Questo processo si divide in fase pre-clinica e fase clinica.
La fase pre-clinica include modelli in vitro e modelli animali (es.: primati) utili per verificare il meccanismo d& #39;azione, il profilo tossicologico e le prime evidenze di efficacia e sicurezza. Questa fase porta alla definizione della formulazione più adatta all’uomo.
La fase clinica è a sua volta divisa in quattro fasi. Ad ogni fase corrisponde un numero sempre più elevato di soggetti testati, una maggiore complessità del disegno sperimentale e a una maggiore quantità di dati considerati.
Le fasi da 1 a 3 precedono l’autorizzazione alla commercializzazione, mentre la fase 4 rappresenta un monitoraggio dell’efficacia del vaccino quando questo è distribuito e somministrato alla popolazione.
Più nel dettaglio
1️⃣ La fase 1 prevede l’arruolamento di un numero limitato di pazienti sani (decine) ed ha come
principale obiettivo la valutazione della sicurezza del vaccino. Normalmente non-blinded (o
open-label), ovvero sia i medici sia i pazienti sanno se hanno somministrato o è stato
somministrato loro il vaccino o il placebo. Il principale scopo di questa fase è valutare la
sicurezza del vaccino.
2️⃣ La fase 2 include un numero maggiore di pazienti (centinaia): ha come scopo iniziare la valutazione dell’efficacia (misurando la risposta immunitaria), continuando la valutazione della sicurezza.
È generalmente uno studio randomizzato e controllato e include individui
sani con caratteristiche demografiche variabili.
3️⃣ La fase 3 è di fatto un’estensione della fase 2 e include numeri elevati di individui (migliaia) e porta alla valutazione dell’efficacia del vaccino, continuando a verificarne la sicurezza.
L’efficacia di un vaccino viene calcolata come la riduzione dell’incidenza di malattia nel gruppo degli individui vaccinati rispetto al gruppo placebo.
Essendo studi randomizzati e double-blind l’uniformità dei gruppi e la rappresentatività della popolazione sono garantite. Ovviamente in ogni fase è sempre presente un gruppo di controllo a cui è somministrato un placebo.
Al termine della fase 3 la documentazione viene presentata alle autorità regolatorie (FDA, EMA…) per ottenere l’autorizzazione al commercio.
Una volta autorizzato, un vaccino viene distribuito e la
sua efficacia e la sua sicurezza sono continuamente monitorate nel tempo (fase 4).
In ogni fase viene registrata qualsiasi reazione avversa sviluppata durante il trial, e si valuta la potenziale associazione con la somministrazione del vaccino.
A proposito di questo, negli Stati Uniti è stato aperto un portale per la segnalazione di reazioni avverse [3]: per ogni vaccino sono segnalate qualsiasi reazione registrata in seguito alla somministrazione.
La segnalazione è volontaria e il portale ammette che il numero di reazioni avverse potrebbe essere sottostimato.
Per fare un esempio, nel 2019 sono state segnalate 306 reazioni avverse in seguito alla vaccinazione per influenza, in tutti gli Stati Uniti. Possono sembrare molte, ma bisogna rapportare questo dato al numero di dosi di vaccino somministrate nello stesso anno: 161.1 milioni [4].
Lo stesso accade in Europa e in Italia.
L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) [5] che dà la possibilità a cittadini e personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione non attesa dopo la somministrazione di un farmaco o di un vaccino.
👉Ultimo punto: è possibile che un faccino possa essere sviluppato così in fretta mantenendo gli
standard di sicurezza? La risposta è sì, perché esistono protocolli particolari sia FDA che EMA adottati nelle situazioni di emergenza (Emergency Use Authorization, EUA) [6]. Questi protocolli prevedono tempi più stretti, ma i controlli fatti sui dati presentati dalle aziende sono gli stessi.
🧪Concludiamo dando qualche dato sulla validazione dei potenziali vaccini per Covid-19:
📍 Pfizer [7]:
- 43661 pazienti arruolati nella fase 3.
- L’efficienza sì è dimostrata pari al 95% dopo 28 giorni dalla prima somministrazione (170 casi di COVID di cui 162 nel gruppo placebo e solo 8 nel gruppo dei vaccinati)
📍 Moderna [8]:
- 30000 pazienti arruolati nella fase 3.
- L’efficienza sì è dimostrata pari al 94.5% (95 casi di COVID di cui 90 nel gruppo
placebo e solo 5 nel gruppo dei vaccinati)
- I casi gravi di COVID-19 (11) si sono registrati solo nel gruppo placebo
È vero: solo le aziende farmaceutiche possono permettersi di investire capitali enormi per lo sviluppo di farmaci e vaccini, ma lo sviluppo e la validazione di un vaccino seguono regole molto rigide, normate e garantite da enti regolatori indipendenti.
Non dimentichiamo che la sicurezza e l’efficacia di questi presidi è il frutto del lavoro, della competenza e dell’impegno di migliaia di persone, che ogni giorno danno il loro contributo affinché le malattie possano essere combattute e affinché noi possiamo godere delle nostre libertà personali.
Sia che lavorino per un’azienda farmaceutica, sia che lavorino per un ente regolatorio.
Fonti:
[1] http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/le-fasi-di-sviluppo-di-un-vaccino
[2] https://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/clinical_evaluation/035-
101.pdf?ua=1
[3] https://vaers.hhs.gov/index.html
[4] https://www.cdc.gov/flu/prevent/vaccine-supply-historical.htm
[5] https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
[6] https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/emergency-use-authorization-vaccines-
explained
[7] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-
phase-3-study-covid-19-vaccine
[8] https://www.modernatx.com/sites/default/files/content_documents/mRNA-1273-Update-11-16-
20-Final.pdf