29/01/2024
AINEs en Felinos.
El grupo de fármacos conocidos como Antinflamatorios No Esteroides (AiNEs por su sigla en castellano, NSAIDs en inglés) conforman un equipo casi insustituible para modular el dolor en animales de compañía.
Los AiNEs son toda droga que trabaje sobre la inflamación y no posea una molécula esteroidea en su composición química. Para ser un AiNEs, la droga en cuestión siempre deberá inhibir las cicloxigenasas (COx), y desde aquí, modular la síntesis de prostaglandinas (PGs).
Los AiNEs son un conjunto ecléctico de familias de dr**as históricamente clasificadas según el grupo químico del que derivan (la mayoría son ácidos orgánicos). Desde la aparición de los inhibidores selectivos de la COx-2, se los agrupa con un criterio práctico según su capacidad -a determinada concentración e in vitro- de inhibir el 50% de la COx-2 en comparación con la concentración necesaria para inhibir el 50% de la COx-1.
La variabilidad de los resultados reportados guarda estricta relación con la diversidad de métodos experimentales que sitúen a un AiNEs en los valores que indiquen su selectividad COx. Con los datos obtenidos, se ha intentado concentrar a los AiNEs según:
♦ Equipotencia inhibitoria de COx-2 vs COx-1.
♦ % de inhibición de COx-1 cuando se inhibe el 80% de la COx-2.
♦ La concentración necesaria de un AiNEs para lograr efectos terapéuticos relevantes.
Para entender las diferencias entre los AiNEs es necesario saber que existen comercialmente como estereoisómeros (enantiómeros), esto es, sustancias con la misma fórmula molecular pero debido a una asimetría en la orientación espacial de sus grupos químicos, producen imágenes especulares; como ejemplo práctico, pensemos en nuestras manos: palmas superponibles entre sí pero que si se miran desde los dorsos son acentuadamente diferentes.
Los AiNEs en medicina veterinaria se formulan como mezclas racémicas, que contienen cantidades casi equivalentes de enantiómeros. La configuración espacial de cada enantiómero recibe como nombre la "S" (siniestro) y la "R" (re**us); estos compuestos comparten características físicas (puntos térmicos en que derriten / hierven, índice de refracción, solubilidad, etc) pero difieren en cuanto a su farmacocinética (unión a proteínas, lipofilia, vida media, etc) y farmacodinamia (la eficacia y/o los efectos tóxicos se pueden relacionar específicamente con un enantiómero).
Se ha demostrado que, en general, los enantiómeros "S" inhiben la COx-1 y COx-2, mientras que las formas "R" tienen actividad débil contra COx-1 y COx-2 pero producen, al menos en el perro, analgesia por un mecanismo central (muy posiblemente por bloqueo COx-3). Algunos enantiómeros pueden experimentar una inversión (de S a R o viceversa) por la acción de las enzimas hepáticas; además, el grado de la inversión varía entre los animales y no se puede extrapolar entre individuos de una misma especie, explicando por lo menos en parte, el éxito o fracaso en la utilización clínica de un AiNEs frente a otro, y la pobre repetitividad de efectos entre pacientes, incluso de la misma raza, s**o y edad, poniendo de manifiesto que frente al ensayo terapéutico con un AiNEs, los resultados pueden ser impredecibles.
En los felinos, la diferencia en la biotransformación hepática (con respecto a otras especies y entre razas e individuos) puede prolongar la vida media de los AiNEs aumentando el riesgo de complicaciones; su degradación en hígado puede producir metabolitos inactivos, activos o productos metabólicos con actividad farmacológica distinta a la de la droga original. Estos cambios metabólicos se generan mediante dos tipos de reacciones frecuentemente secuenciales: las de fase 1 y las de fase 2.
Las reacciones de fase 1 consisten en oxidaciones (hidroxilaciones, N y O-desalquilaciones.) que son catalizadas por un sistema enzimático complejo (el más importante es el del citocromo P450), del que existen, en el gato, varias decenas de isoenzimas. Estas reacciones suelen introducir en la estructura del fármaco un grupo reactivo que lo hace más activo químicamente.
Las de fase 2 se caracterizan por ser reacciones de conjugación, que por regla general, inactivan al fármaco. Atacan al grupo reactivo introducido en las reacciones de fase 1, añadiendo un sustituyente más grande, como un glucuronilo, un sulfato o un acetilo que disminuye su liposolublidad favoreciendo la eliminación renal o biliar: aquí es dónde el gato presenta una diferencia clave respecto a otros mamíferos, ya que las enzimas que actúan a este nivel, fundamentalmente la uridin-5-difosfato-glucuronil-transferasa (U5DFGT) no existen o son escasas y/o lábiles, por lo que muchos AiNEs actúan por más tiempo y con mayor potencia, determinando gran parte de los efectos adversos conocidos.
La acción principal de los AiNEs es inhibir la COx, responsable de transformar el ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos, los que derivarán en PGs y tromboxanos (TBxs), mediadores de la inflamación. Deberá considerarse que los AiNEs cumplen otras muchas acciones no relacionadas con la inhibición COx:
♦ Inhiben la migración de leucocitos hacia el exudado inflamatorio.
♦ Inhiben la actividad de moléculas de adherencia celular -selectinas, integrinas, etc- que actúan al ser activadas las células endoteliales, orientando a las células circulantes al sitio de inflamación.
♦ Inhiben la producción de bradiquinina en el lugar de la inflamación.
♦ Estabilizan las membranas celulares mediante la liberación de enzimas lisosomales y O2.
♦ Inhiben en forma directa la activación y función de los neutrófilos, etc.
La acción analgésica de los AiNEs, en el gato, es fundamentalmente periférica y se relaciona con la inhibición de las PGs vinculadas a los nociceptores estimulados (se estudian mecanismos de acción sobre el sistema nervioso central, similares a los reportados en el perro). Son indiscutidamente útiles frente al dolor inflamatorio, como los cólicos en general, politraumatismos musculoesqueléticos, quemaduras y en el postquirúrgico. Se los considera más “antálgicos” que analgésicos, ya que no pueden inhibir las PGs ya liberadas. Tienen dosis techo y carecen de efecto aditivo con otras dr**as del grupo. La bibliografía cita profusamente el uso de AiNEs en felinos a corto plazo (por lo general, perioperatorio), pero, deberá considerarse que son fármacos destacables en el tratamiento del dolor crónico que, en casi todas las especies, se puede disociar de la causa que lo produjo hasta el punto en que el nivel de dolor no se corresponde con el evento causal y no está asociado con la curación, siendo sus fundamentos más comunes en el felino la enfermedad articular degenerativa – osteoartritis (EAD-OA), demostrándose cambios radiográficos que afectan hasta el 60-90% de los gatos añosos, y diferentes tipos de cáncer. Otras causas involucran traumatismos intensos, uveítis, cistitis idiopática, gingivoestomatitis linfoplasmocítica, etc.
Los estudios de AiNEs en gatos, al igual que en otras especies, sugieren que no existen diferencias en la eficacia entre fármacos no selectivos COx y selectivos COx y está probado que el uso de los de mayor selectividad COx-2 evita potenciales efectos adversos asociados con la supresión de la COx-1, como la irritación / ulceración gastrointestinal (GI) e inhibición plaquetaria. Sin embargo, la inhibición COx-2 no bloquea totalmente la posibilidad que aparezcan efectos adversos y no aporta efecto protector relevante a nivel renal en comparación con un inhibidor no selectivo. Se indica un período de “lavado” de 5-10 días cuando se decida cambiar entre AiNEs; el mismo criterio rige para pasar de un glucocorticoide de acción corta a un AiNEs, triplicándose el plazo en caso de ser glucocorticoides de depósito.
La vía oral es la más recomendable (es recomendable administrar la medicación con comida, la que se retirará oportunamente si no es ingerida); las formulaciones líquidas son las más adecuadas ya que permiten una dosificación exacta. La vía parenteral también es apta. Se persigue como ideal que los propietarios ajusten la dosis del AiNEs en uso hasta obtener la “dosis mínima efectiva” (DME) manteniendo la frecuencia recomendada, salvo cambio esipulado por el médico veterinario. En gatos con sobrepeso se calculará la dosis inicial acorde su peso ideal. La vía tópica no se aconseja ya que, más allá del hábito del lamido en esta especie, los niveles plasmáticos alcanzados por las dr**as representan el 5-10% de los logrados por otras vías por lo que no se obtendrán niveles terapéuticos en la zona afectada mediante su difusión por el líquido extracelular y la vía linfática, ya que la mayor parte del fármaco alcanzará la circulación sistémica por los capilares subcutáneos.
Los pacientes deshidratados y/o hipovolémicos, deberán ser compensados antes de recibir un AiNEs, y si se necesita analgesia durante ese lapso, se recurrirá a un opioide. Existen AiNEs que, a dosis especiales, se pueden utilizar en pacientes con enfermedad renal crónica compensada (IRCC); nunca es una opción la ausencia de analgesia en aquellos gatos que presenten IRCC. La posibilidad de desarrollar insuficiencia renal grave durante el uso terapéutico de AiNEs es baja. Se recomienda la monitorización del potasio.
Se desconocen los riesgos del tratamiento con AiNEs en cardiopatías felinas, pero es conveniente evaluar los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva ajustando el uso del AiNEs a la DME. No existen estudios publicados a la fecha que demuestren que el uso a largo plazo de inhibidores COx-2 pueda incrementar el riesgo de enfermedad tromboembólica en gatos.
La hepatotoxicidad por AiNEs es infrecuente en felinos, pero, en pacientes con enfermedad hepática preexistente, se impone el criterio de la DME. En caso de disfunción hepática grave y/o hipoalbuminemia, los AiNEs se utilizarán con cautela, o bien se recurrirá a otros analgésicos. Como los AiNEs se fijan altamente a las proteínas plasmáticas y tienen el potencial de desplazar de su unión a otras dr**as, el uso concomitante de fármacos con bajo margen de seguridad (fenobarbital, quimioterápicos, digoxina, etc), se aplicará con extremo cuidado.
Todo gato al que se le deba prescribir AiNEs en forma crónica será evaluado clínicamente y por estudios complementarios (hematología y bioquímica), antes y durante el tratamiento.
♦Carprofeno, Meloxicam, Ketoprofeno, Ácido Tolfenámico y Robenacoxib están descriptos en la bibliografía internacional como de elección para enfrentar el dolor en gatos. Merece un estudio más profundo el Ácido Acetil Salcílico (Aspirina). Paracetamol (Acetaminofeno) está contraindicado.
♦Carprofeno presenta una vida media muy variable entre individuos (se reportaron, en gatos, rangos de entre 9 y 49hs), determinando una utilidad inicialmente limitada a una dosis única oral o, acorde informes preliminares, cada 72hs en forma inyectable.
♦Meloxicam es un fármaco eficaz y de buena tolerancia en felinos frente al dolor agudo. Es de elección para el dolor crónico, con estudios que avalan su utilización por más de 6 meses ininterrumpidos, con administración oral en dosis especiales, cada 24hs.
♦Ketoprofeno permite un uso de hasta 5 días por vía parenteral (para la oral se indica por no más de 3 días); es un analgésico y antipirético potente.
♦Ácido Tolfenámico es, acorde investigaciones recientes, un mejor antipirético que analgésico. También se describe su versatilidad como coadyuvante para enfrentar la enfermedad de las vías respiratorias altas.
♦Robenacoxib, tanto oral como inyectable, es el primer AiNEs del grupo de los Coxibs indicado en gatos. Es una buena opción frente al dolor proveniente de sucesos musculoesqueléticos, pudiendo utilizarse hasta 6 días consecutivos. A la fecha, se encuentra en estudio su uso frente al dolor crónico.
❌La aspirina NO ESTÁ AUTORIZADA por FDA para su uso en gatos, pero ha sido recomendada en la prevención del tromboembolismo, especialmente asociado con cardiomiopatía. La dosis recomendada es amplia (5-75 mg/gato/72-96hs) y su eficacia es discutida. Reportes preliminares la situarían como una alternativa válida en control analgésico de la EAD-OA.
❌En el, gato, el uso de Paracetamol ESTÁ CONTRAINDICADO: normalmente, reacciona en la fase 1 con el citocromo P450, originando un metabolito muy reactivo, el N-acetil-para-benzoquinona-imina (NAPQI); que, es degradado, en la fase 2, por el ácido glucurónico, generando metabolitos atóxicos que se excretan por o***a.
Por el déficit de U5DFGT en esta especie, la glucuronidación del NAPQI sólo se realiza en un 3%, por consiguiente, el 97% restante es conjugado con glutatión (molécula de distribución generalizada que protege a las células de los elementos oxidantes), cuya depleción a menos del 70% permite la unión del NAPQI restante a las membranas celulares llevando a injuria oxidativa y muerte celular (fundamentalmente en el hígado).
Por otra parte, los eritrocitos del felino se encuentran mal protegidos contra la agresión oxidativa de NAPQI, lo que explica la rápida formación de metahemoglobina. En efecto, la hemoglobina felina contiene 8 sitios reactivos -SH (comparado con 2 ó 4 en otras especies), lo cual facilita su oxidación, conduciendo a su desnaturalización y precipitación en el citoplasma eritrocitario en forma de cuerpos de Heinz; la agresión oxidativa, además, causa fragilidad en la membrana del glóbulo rojo y la consecuente anemia hemolítica, con posterior metahemoglobinuria.
Autor: Marcelo Alejandro Zysman, DVM
Médico Veterinario Especializado en Algiología Clínica. Buenos Aires Argentina.
