20/11/2022
FISIOPATOLOGIA DEL TRAUMATISMO MEDULAR AGUDO
Introducción
El traumatismo medular agudo (TMA) es una de las causas más frecuentes de disfunción medular en perros y gatos. Las lesiones relacionadas con accidentes automovilísticos son las causas exógenas más frecuentes de traumatismo espinal, porque resultan habitualmente en fracturas, luxaciones o subluxaciones vertebrales, con la consecuente contusión o concusión medular. Pero también existen otras causas endógenas que deben ser consideradas como un trauma medular agudo, como por ejemplo las extrusiones discales o los trastornos hemorrágicos (por ejemplo, tromboembolismo fibrocartilaginoso).
Cuando la médula se ve alterada por un impacto, la lesión mecánica primaria conduce a una cascada de eventos fisiopatológicos que llevan a un proceso autodestructivo cuya consecuencia final es la necrosis tisular. Estos cambios secundarios comienzan a intervenir a los pocos minutos de la injuria y pueden continuar durante varios días.
Incluyen la liberación de opioides endógenos, monoaminas y neurotransmisores excitatorios; producción de radicales libres, ácidos grasos libres y metabolitos del ácido araquidónico; disminución de fosfatos hiperenergéticos; acidosis metabólica y desequilibrio iónico. Muchos de estos factores son interactivos y sinérgicos, y el pronóstico del síndrome traumático medular agudo tiene una relación directa con la intensidad de esta cascada de fenómenos secundarios.
En tanto y en cuanto se logre detenerla en forma precoz, existen mayores posibilidades de evitar la destrucción medular. El resultado más significativo de las investigaciones realizadas en los últimos 20 años es el descubrimiento de que determinados glucocorticoides en dosis muy elevadas ejercen efectos neuroprotectores en el SNC.
Estos efectos son tanto más significativos en la medida que se administren lo más precozmente posible luego del daño medular (idealmente, en el sitio del accidente).
Una vez que se produce el evento traumático aparecen los mecanismos de lesión primaria (compresión persistente, compresión transitoria, distracción, laceración, transección) y los de lesión secundaria (lesión vascular, excitotoxicidad, lesiones secundarias mediadas por calcio, alteraciones hidroelectrolíticas e inmunológicas, apoptosis, alteración mitocondrial).
El blanco terapéutico debe ir dirigido a ambos procesos, pero es el secundario en el que se está trabajando de forma más extensa. Los factores que se deben tener en cuenta para el éxito de un tratamiento incluyen:
a) El tiempo de inicio de la terapia medico quirúrgica. Cualquier tratamiento destinado a solucionar un TMA debe instaurarse antes de las 4 a 8 horas posteriores a la lesión. El tiempo que demora el inicio de las acciones terapéuticas adecuadas es inversamente proporcional a la posibilidad de recuperación funcional del paciente.
b) La localización precisa del tipo de lesión y el reconocimiento de su real magnitud. En este sentido, es preciso realizar un prolijo examen neurológico y utilizar los medios de diagnóstico complementario adecuados que nos permitan alcanzar el diagnóstico y tomar las decisiones terapéuticas más correctas.
c) El empleo de protocolos neuroprotectores.
d) La técnica quirúrgica, cuando sea factible y necesaria
e) El control intraoperatorio de las variables fisiológicas
f) La terapia física pos quirúrgica.
La acción combinada entre el médico clínico y los especialistas (neurólogos, imagenólogos, cirujanos), establecida de la manera más rápida posible, es la única manera de otorgar esperanzas de recuperación funcional al paciente traumatizado.
Fisiopatología del trauma espinal
🔸Lesión primaria
Existen cuatro mecanismos de lesión primaria: Impacto más compresión persistente, impacto con compresión transitoria, distracción y laceración-transección. Estos mecanismos no se presentan por separado, y generalmente se encuentran superpuestos en el paciente con lesión medular.
-La injuria primaria usualmente incluye ruptura y disrupción de los procesos axonales, cuerpos neuronales, y estructuras de soporte como las células de la glía y los elementos vasculares, resultando estos cambios en interrupción anatómica o fisiológica de los impulsos nerviosos.
Cualquier cambio en el diámetro del canal vertebral puede ocasionar desplazamiento de la médula espinal, compresión, deterioro del flujo sanguíneo medular e incremento de la presión intraespinal. Los impulsos nerviosos en la zona lesionada pueden estar interrumpidos debido al incremento de presión aplicado sobre las fibras nerviosas, o debido a la isquemia o hemorragia. Este incremento de presión pone en movimiento numerosas consecuencias fisiopatológicas incluyendo isquemia, más hemorragia y edema.
El trauma mecánico tiende a dañar primordialmente la sustancia gris central. Habitualmente se producen hemorragias dentro de la médula espinal, y su flujo sanguíneo se altera posteriormente a la lesión inicial. La alteración vascular resultante produce infartos locales por hipoxia e isquemia. Todos estos eventos inician un proceso de daño que se autoperpetúa, y que es igualmente o más perjudicial para la médula que la injuria mecánica inicial (teoría de la segunda injuria).
🔸Lesión secundaria
La lesión mecánica primaria funciona como un terreno abonado a partir del cual se extienden los mecanismos adicionales de lesión secundaria, producidos por el desarrollo de complejos eventos neuroquímicos autodestructivos que provocan daño irreversible del tejido nervioso, como:
➡a) Alteraciones vasculares: La isquemia medular es causada por el aumento de presión intramedular (PIM) provocado por el edema y la hemorragia y por la reducción en la presión de perfusión medular (PPM). Debido a que normalmente la sustancia gris recibe una mayor proporción del flujo sanguíneo en relación a la sustancia blanca y a sus altos requerimientos metabólicos, el daño relacionado a la isquemia se manifiesta primero sobre ella. La consecuencia patológica es la necrosis hemorrágica central.
➡b) Pérdida de la regulación iónica, que lleva a la suspensión del impulso nervioso y a la formación de edema. El fallo bioenergético ocasionado por la disminución del flujo sanguíneo medular (FSM) va a ocasionar la lesión celular, fundamentalmente a través de dos mecanismos: El desarrollo de acidosis y la entrada de calcio iónico (Ca2+) en la célula. La acidosis intracelular contribuye a afectar el normal funcionamiento de la bomba de Na+ /K+ ATPasa dependiente, que se torna incapaz de mantener concentraciones intra y extracelulares normales de Na+ , K+ , Ca2+ y H2O. El Na+ y el H2O ingresan entonces a la célula, provocando su edematización.
➡c) Incremento del Ca2+ libre intracelular, que activa diversas proteasas y fosfolipasas que a su vez destruyen los componentes celulares, entre ellos la mielina, con lo que se favorece el proceso desmielinizante. También es responsable de la degradación intracelular de proteínas y lípidos, promoviendo de este modo el deterioro de la membrana celular y el estímulo para la producción de eicosanoides. El daño en la membrana determina su despolarización permanente y la liberación de excitotoxinas, con mayor entrada de Ca2+ a las neuronas vecinas. Los eicosanoides provocan el aumento en la adhesión y la migración de neutrófilos desde el lecho sanguíneo hacia el tejido afectado, con la posterior liberación de RL.
➡d) Liberación de grandes cantidades de glutamato y aspartato, originando una intensa sobreexcitación de las neuronas viables, fenómeno conocido como excitotoxicidad. El incremento de la concentración del Ca2+ intracelular de aproximadamente el doble de su valor inicial origina una brusca despolarización de la membrana, que condiciona el aumento de la liberación de cantidades excesivas de glutamato y otros aminoácidos neuroexcitatorios.
El glutamato estimula receptores ionotrópicos, fundamentalmente el AMPA y NMDA, así como receptores metabotrópicos. La estimulación del receptor AMPA aumenta la concentración de Na+ intracelular y ocasiona edema citotóxico. La estimulación de los receptores NMDA es responsable del notable aumento del Ca2+ intracelular y de la puesta en marcha de la cascada isquémica dependiente del calcio que originará la muerte celular.
➡e) El estrés oxidante. Los fenómenos de peroxidación lipídica, aunque aparecen también de forma precoz tras el impacto, se prolongan y aumentan en intensidad durante las horas siguientes al traumatismo. La peroxidación lipídica inducida por los radicales libres de oxígeno (RLO) es la base molecular más importante de la degeneración neuronal postraumática, tanto a nivel cerebral como medular. Se trata de un proceso autoperpetuante que se extiende por la superficie de las membranas celulares, provocando alteraciones de los sistemas enzimáticos dependientes de los fosfolípidos, incrementos en su permeabilidad, alteración de los gradientes iónicos transmembrana y en los casos extremos, su destrucción. Se extiende gradualmente desde la sustancia gris a la blanca. Produce daño microvascular, que agrava la isquemia, y contribuye en forma directa a la degradación de la membrana axonal y la mielina.
➡f) Lesión secundaria de tipo inmunológico: Hay datos que sugieren que la activación inmunológica promueve el daño progresivo del tejido e inhibe la regeneración neural después de una lesión del SNC. Sin embargo, es controversial el significado funcional de la presencia de algunas células del sistema inmune en la médula espinal lesionada. Los macrófagos y la microglía han sido relacionados como componentes integrales de la regeneración neural, aunque también pueden contribuir a la lisis de los oligodendrocitos (por un mecanismo que involucra la producción del factor de necrosis tumoral –FNTα- y óxido nítrico), la muerte neuronal y la desmielinización. Se ha descrito que la contusión directa de la médula espinal produce sensibilización del sistema inmune a algunos componentes de la mielina del SNC. También se ha postulado que la infiltración leucocitaria (y los procesos fisiopatológicos que la acompañan) contribuyen a la desmielinización de los axones sobrevivientes dentro de las primeras 24 horas después de la lesión primaria, y que este daño tiene un pico que puede durar varios días. Este proceso contribuye al desarrollo de las áreas de cavitación en la sustancia gris y en la sustancia blanca. Posteriormente sobrevienen la degeneración walleriana y la cicatrización mediada por astrocitos y otras células gliales, además de fibroblastos.
🔸Cicatriz glial
La cicatriz glial (CG) es una estructura tisular específica que aparece en respuesta al TMA y que, en el SNC, constituye una barrera que frena el crecimiento axonal. La CG tiene un componente celular formado por astrocitos reactivos (o fibrosos) y, en el caso que las meninges hayan sido afectadas, también por fibroblastos. La matriz extracelular de la CG contiene elementos inhibidores del crecimiento axonal como el proteoglicano sulfato de condroitina (CSPG) o semaforinas secretables.
En su conjunto, su particular formación la convierte en un muro que impide el paso de los axones lesionados. Sin embargo, además de ser un obstáculo en el camino de las fibras en regeneración, la CG tiene una función beneficiosa para el tejido nervioso lesionado, debido a que los astrocitos reactivos sirven para reparar la barrera hematorraquídea (reconstitución de la glia limitans), y de este modo impiden la propagación de la respuesta inflamatoria que se genera tras la lesión, por lo que la degeneración tisular queda restringida. Además de la barrera mecánica que supone la presencia de todas estas células al crecimiento axonal, también existe otra barrera ejercida por una serie de moléculas capaces de producir el colapso de los conos axonales de crecimiento.
Las moléculas inhibidoras cuya expresión aumenta tras una lesión se pueden dividir en dos categorías: moléculas inhibidoras asociadas a la mielina (glucoproteínas asociadas a mielina –MAG-, Nogo-A y glucoproteínas de la mielina de los oligodendrocitos –Omgp-), y moléculas sintetizadas por los componentes celulares de la CG (subgrupo de los proteoglicanos condroitín sulfato tenascinas, las netrinas y las semaforinas), que pueden permanecer en la superficie de estas células o pueden ser secretados en la matriz extracelular)
Las vías de la muerte neuronal programada (apoptosis) se han implicado en la biopatología de múltiples desórdenes neurológicos, incluyendo la lesión medular. La apoptosis puede ser iniciada por citoquinas, lesiones inflamatorias, daños por radicales libres o excitotoxicidad. Muchos trabajos experimentales han demostrado que la apoptosis contribuye significativamente a la lesión medular. La apoptosis en las neuronas contribuye a la pérdida celular, lo que tiene un impacto negativo sobre la evolución y ocurre a través de vías extrínsecas e intrínsecas mediadas por la activación de caspasas.
AUTOR: Dr. Fernando C. PELLEGRINO
