16/07/2023
Diagnóstico del Hiperadrenocortisismo (Síndrome de Cushing)
Parte ll
Análisis de Laboratorio
Los valores de glóbulos rojos, hemoglobina y hematocrito son normales en la mayoría de los perros con hiperadrenocorticismo, si bien estos valores suelen estar en la mitad alta del rango normal. Aproximadamente el 10% de los perros con Cushing tienen una policitemia de leve a moderada. También podemos encontrar un aumento del número de plaquetas. En ambos casos parece estar relacionado a un efecto directo de los glucocorticoides en la médula ósea. El cortisol es una de las hormonas que se liberan durante el estrés, por lo que es frecuente observar un leucograma de estrés en estos animales con hipercortisolemia crónica. El leucograma de estrés se caracteriza por una leucocitosis sin desviación a la izquierda, linfopenia, eosinopenia y monocitosis. Estos hallazgos son poco específicos y pueden aparecer en perros enfermos con cualquier enfermedad. En la bioquímica sanguínea, el marcador bioquímico más sensible de hiperadrenocorticismo en perros es la elevación de la enzima fosfatasa alcalina (FA). Esta alteración está presente en el 90% de los perros en el momento del diagnóstico y es debido en parte a la inducción de la isoenzima inducida por los glucocorticoides. La isoenzima de la FA inducida por los corticoides es más estable al calor que el resto de las isoenzimas de la FA, de ahí que se puede utilizar la estabilidad frente al calor para identificar que parte de la FA procede de la isoenzima inducida por glucocorticoides. Aunque se pensaba que la determinación de esta isoenzima añadía mayor especificidad y valor diagnóstico a la FA, se ha demostrado que esta isoenzima inducida por corticoides no es específica de hiperadrenocorticismo y puede estar elevada en enfermedades hepáticas, diabetes mellitus o en perros tratados con anticonvulsivantes.
Un buen número de perros con síndrome de cushing tienen niveles de FA muy elevados, por encima de 1000 U/L, si bien no existe correlación entre el nivel de fosfatasa alcalina y el grado de hiperadrenocorticismo, la respuesta al tratamiento o el pronóstico.
Hemos de tener en cuenta que un valor normal de FA no descarta el diagnóstico de hiperadrenocorticismo porque en un 10% de estos perros mantienen concentraciones normales.
El síndrome de Cushing provoca una hepatopatía esteroidea que se caracteriza por un exceso de acúmulos de glucógeno y una dilatación de los hepatocitos. Estas alteraciones pueden resultar en incrementos en los niveles de la enzima alanina aminotransferasa (ALT). Entre el 50 y el 80% de los perros con hiperadrenocorticismo presentan niveles elevados de ALT, si bien en la mayoría de las ocasiones se trata de incrementos leves o moderados.
Los niveles de alanina aspartatotransferasa (AST) también pueden estar elevados en un porcentaje más reducido de animales (10%). Los glucocorticoides estimulan la lipólisis y, por tanto, favorecen la aparición de hiperlipemia. Un 60- 70% de los perros con hiperadrenocorticismo tienen hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia. La hiperlipemia es un hallazgo puede apoyar la sospecha de hiperadrenocorticismo, pero también hay que tener en cuenta que la presencia de lipemia en el suero puede alterar la determinación de otros parámetros bioquímicos. Aunque la concentración de urea es normal en la mayoría de los perros con hiperadrenocorticismo, hasta un 30% de ellos pueden tener concentraciones bajas de urea. Al igual que ocurre en otras enfermedades que causan poliuria y polidipsia severa, la diuresis excesiva conlleva un aumento de las pérdidas de urea o nitrógeno ureico sanguíneo.
La glucosa está en torno al valor alto normal de glucosa (100-150 mg/dl) en la mayoría de los perros con hiperadrenocorticismo. Esto es debido a que los glucocorticoides favorecen la gluconeogénesis y provocan una resistencia a la acción de la insulina. Los perros con síndrome de cushings requieren, por tanto, unos niveles de insulina permanentemente elevados para mantener la normoglucemia. Esta situación puede conllevar un agotamiento de las células de los islotes pancreáticos lo que conduce a una diabetes mellitus con hiperglucemia y glucosuria que aparece en un 5-10% de los perros con cushings.
Análisis de O***a.
La mayoría de los perros con síndrome de Cushing presenta una densidad urinaria por debajo de 1.020, e incluso algunos presentan una o***a hipostenúrica (densidad urinaria 90%).
Se considera supresión normal cuando la concentración de cortisol es inferior a 1,4 microg/dl a las 4 y a las 8 horas de la administración de dexametasona. El 100% de los perros con tumores adrenales y el 90-95 % de los perros con hiperadrenocorticismo pituitario muestran una supresión inadecuada del cortisol sérico o plasmático.
Aun así, no debemos olvidar que un 5-10% de los perros con la forma pituitaria de la enfermedad manifestarán una supresión completamente normal en esta prueba por lo que un resultado normal no descarta el diagnóstico de hiperadrenocorticismo. Aproximadadmente el 65% de los perros con Cushing hipofisario manifiestan supresión parcial, que incluye casos en los que hay una supresión por debajo del 50% del valor basal pero no inferior a 1.4 microg/dl y casos en los que hay supresión sólo a las 4 o sólo a las 8 horas. Un 30-35% de los perros con Cushing pituitario, presentan un “patrón de escape” que consiste en una supresión a las 4 horas (cortisol 1.4 microg/dl o cortisol >50% del cortisol basal) de la administración de dexametasona.
Este patrón de supresión es compatible con hiperadrenocorticismo pituitario y excluye el Cushing de origen adrenal; por lo que, en este caso, no se necesitan pruebas adicionales para localizar la causa del hiperadrenocorticismo. En los casos en los que no hay supresión, el resultado es compatible con hiperadrenocorticismo pero no podemos diferenciar entre hipofisario y adrenal. Ante este resultado es tan probable el cushing hipofisario como el adrenal y se necesitarán otras pruebas para diferenciar el tipo de hiperadrenocorticismo.
La especificidad del test de supresión con dexametasona a dosis bajas, sin embargo, es baja (40- 50%) cuando se utiliza en una población de perros enfermos. Debido a esta baja especificidad, el diagnóstico de hiperadrenocorticismo no debería basarse únicamente en los resultados del test de supresión de dexametasona a dosis bajas, sobre todo en perros con enfermedades no adrenales. Por tanto, también es conveniente retrasar esta prueba hasta que el perro se haya recuperado de las enfermedades concurrentes, si esto no es posible, el test de estimulación con ACTH es el test recomendado en esta situación.
Ratio urinario de cortisol: creatinina.
El ratio urinario de cortisol es un indicador de los niveles de cortisol en sangre de varias horas con lo que elimina el factor de las fluctuaciones de los niveles de cortisol sanguíneo. La concentración de cortisol puede variar en función de la concentración urinaria pero este factor también queda compensado con el cálculo del ratio en función de la creatinina. Las ventajas de esta prueba sobre el test de supresión con dexametasona y el test de estimulación con ACTH son: menor costo y una mayor comodidad. Sólo se requiere una muestra de o***a, sin precauciones especiales de recolección.
Es un test muy sensible para la detección del hiperadrenocorticismo, es decir, está elevado en la gran mayoría de los perros con hiperadrenocorticismo. Su principal inconveniente es que puede estar elevado en hasta un 80% de los perros con otras enfermedades moderadas o severas. Se recomienda que el propietario del animal traiga la muestra de o***a ya que se ha demostrado que el estrés de acudir a un centro veterinario puede ser suficiente para que los resultados de esta prueba sean elevados. Debido a esta baja especificidad, se recomienda no utilizar únicamente esta prueba para confirmar el diagnóstico.
Su mayor utilidad consiste en descartar la enfermedad, es decir, si el ratio urinario de cortisol: creatinina es normal es muy poco probable el diagnóstico de hiperadrenocorticismo. Si por el contrario, obtenemos un valor positivo siempre debe confirmar el diagnóstico mediante un test de supresión con dexametasona a dosis bajas o un test de estimulación con ACTH.
Concentraciones basales de cortisol.
Las concentraciones basales de cortisol no deben utilizarse para el diagnóstico del hiperadrenocorticismo canino ya que su secreción es de naturaleza episódica. Por este motivo, sus concentraciones basales fluctúan a lo largo del día, dando lugar a un alto grado de superposición en perros normales, perros con enfermedades no adrenales y perros con hiperadrenocorticismo. La baja sensibilidad y especificidad de los niveles basales de cortisol (60-70%) hace que un buen número de perros con hiperadrenocorticismo presenta valores basales de cortisol normales y un buen número de perros enfermos con otras enfermedades presente valores basales de cortisol elevados.
En perros con hiperadrenocorticismo leve los resultados de las pruebas diagnósticas de hiperadrenocorticismo pueden ser normales. En estos casos con sintomatología leve se recomienda repetir las pruebas en un periodo de 3 meses, siempre que el animal se encuentre en una situación estable y después de descartar otras enfermedades más graves. El principal problema surge cuando el animal presenta signos moderados o avanzados de la hiperadrenocorticismo pero las pruebas diagnósticas de la enfermedad son normales, es lo que conocemos como Hiperadrenocorticismo Atípico u Oculto.
¿Cómo puede tener hiperadrenocorticismo un perro con resultados normales a los test diagnósticos de cushing (Test de estimulación con ACTH y test de supresión con dexametasona)?.
Una posibilidad es que los síntomas de hiperadrenocorticismo estén causados por concentraciones excesivas de otras hormonas que se sintetizan en la corteza adrenal (estradiol, testosterona, progesterona y aldosterona) o sus productos intermedios de la síntesis de esteroides adrenales (17 OH Progesterona, 11 deoxicorticosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona, etc). La medición de estas hormonas puede variar entre las diferentes razas y son difíciles de interpretar.
En general, no es recomendable el uso sistemático de la 17 OH progesterona para el diagnóstico del hiperadrenocorticismo, aunque puede resultar útil en algunos casos de hiperadrenocorticismo atípico.
Test para diferenciar entre Hiperadrenocorticismo hipofisario y adrenal.
Una vez hemos confirmado el diagnóstico del hiperadrenocorticismo, es necesario diferenciar entre el origen hipofisario y adrenal de la enfermedad. Esta diferenciación es importante porque el tratamiento y el pronóstico de un adenocarcinoma adrenal son diferentes al de un hiperadrenocorticismo hipofisario.
Las pruebas que generalmente se recomiendan para diferenciar entre ambos tipos de hiperadrenocorticismo son el test de supresión con dexametasona a dosis altas, el nivel de ACTH endógeno y el diagnóstico por imagen. También debemos considerar los resultados del test de supresión con dexametasona a dosis bajas porque, hasta en un tercio de las ocasiones, puede indicarnos no sólo el diagnóstico, sino también la diferenciación entre hiperadrenocorticismo hipofisario y adrenal y, en este caso, no será necesario realizar otra prueba adicional.
El diagnóstico por imagen es el método que más ha evolucionado en los últimos años debido a la mejor calidad de imagen de los ecógrafos y a los equipos de resonancia magnética veterinaria.
Diagnósticos por imagen.
Ecografía.
Es una prueba que se utiliza frecuentemente y que permite visualizar las glándulas adrenales y otros órganos abdominales. Las glándulas adrenales presentan un forma bilobulada (en forma de cacahuete) y son hipoecogénicas con respecto a la grasa que le rodea (imagen 5a). En ocasiones, se puede apreciar una zona interna con mayor ecogenicidad que la corteza que se corresponde con la médula adrenal. El grosor es el parámetro más útil para detectar el aumento de tamaño de las glándulas adrenales. En general, se considera que el grosor normal de las glándulas adrenales en el perro oscila entre 3.5 y 7.5 mm, aunque debemos tener que estos valores son sólo orientativos, que diferentes razas pueden tener diferentes rangos de referencia y que también hay diferencias entre la glándula izquierda y la derecha. Un estudio que evaluó perros sanos (labrador retriever, n=17 y yorkshire terrier n=24) consideró que el límite máximo de grosor normal de la glándulas adrenales es de 7.9 mm (izquierda) y 9.5 mm (derecha) para la raza Labrador retrievers y 5.4 mm (izquierda) y 6.7 mm (derecha) para la raza Yorkshire terriers.
Por otro lado, las enfermedades no adrenales pueden provocar un estrés crónico en el animal que a su vez podría dar lugar a engrosamiento de las glándulas adrenales. Por estos motivos no debemos utilizar la ecografía para diagnosticar la enfermedad sino para diferenciar entre hipofisario y adrenal una vez el diagnóstico ha sido establecido.
Los perros con hiperadrenocorticismo hipofisario generalmente presentan un engrosamiento simétrico de las dos glándulas adrenales con grosor suele oscilar entre 7 y 15 mm. En este caso, las glándulas adrenales mantienen su morfología característica con una corteza adrenal homogénea e hipoecogénica. Un pequeño porcentaje de perros con hiperadrenocorticismo hipofisario pueden presentar hiperplasia nodular de una o ambas glándulas adrenales con un grosor que puede superar los 20 mm, este aspecto nodular asimétrico de las glándulas adrenales puede llevar a confusión ya que se podría interpretar como un tumor adrenal.
En el caso de hiperadrenocorticismo adrenal, la glándula afectada tiende a adquirir una morfología redondeada, perdiendo por tanto su contorno bilobulado, y la corteza puede presentar una ecogenicidad mixta. No se puede distinguir ecográficamente entre adenoma y adenocarcinoma pero la probabilidad de que el tumor sea maligno aumenta según aumenta el tamaño del tumor. La mayoría de los tumores benignos miden menos de 20 mm, mientras que todos los tumores de más de 40 mm son malignos. Podemos observar calcificación formando sombra acústica tanto en adenomas como en adenocarcinomas adrenocorticales.
La glándula contralateral puede tener estar atrofiada o presentar un aspecto normal. Ante la presencia de una masa adrenal, la medición del grosor de la glándula contralateral aporta un información muy valiosa. Si la glándula contralateral tiene un grosor inferior a 5 mm es más probable que se trata de un hiperadrenocorticismo de origen adrenal mientras que si la glándula contralateral tiene un grosor superior a 5 mm es más probable un hiperadrenocorticismo hipofisario con asimetría adrenal.
Por tanto, la ecografía no nos permite diferenciar entre un tumor adrenal funcional y un tumor no funcional, ni tampoco permite distinguir entre una neoplasia de la corteza y una neoplasia de la médula adrenal, pero sí aporta información útil en el diagnóstico del síndrome de Cushing en perros.
La ecografía abdominal en perros con hiperadrenocorticismo también es útil para evaluar cambios en el hígado como hepatomegalia y aumento de ecogenicidad del parénquima hepático. También nos puede ayudar a detectar cálculos urinarios. El hiperadrenocorticismo predispone a los cálculos de oxalato por un aumento de la excreción urinaria de calcio. En el caso de hiperadrenocorticismo adrenal debemos evaluar la presencia de invasión local y de metástasis en otros órganos como el hígado.
Radiología.
Las radiografías abdominales están indicadas en aquellos perros que no muestran supresión a dosis altas de dexametasona. Aproximadamente, la mitad de estos perros tienen hiperadrenocorticismo adrenal y en la mitad de ellos se puede identificar el tumor radiográficamente. Un tumor adrenal puede aparecer como una densidad de tejido blando bien delimitado o como una masa mineralizada en el área de la glándula adrenal. La calcificación adrenal es indicativa de hiperadrenocorticismo adrenal porque es muy poco frecuente en perros normales o en perros con hiperadrenocorticismo pituitario.
Tomografía Axial Computarizada.
La tomografía axial computerizada (TAC) es de gran valor para evaluar la extensión de los tumores hipofisarios en perros con hiperadrenocorticismo. Se puede visualizar un tumor hipofisario en el 50-60% de los perros con cushing pituitario, el restante 40-50% presenta tumores hipofisarios pequeños (40 pg/ml o >8.8 pmol/L) en perros con hiperadrenocorticismo pituitario mientras que son bajas o indetectables (
